Современные местные анестетики

Местные анестетики

К современным местным анестетикам относятся: бупивакаин (маркаин), ропивакаин (наропин), левобупивакин (хирокаин), лидокаин и прокаин (новокаин), причем последний препарат применяется достаточно редко и в основном для инфильтрационной анестезии (например, при катетеризации магистральных вен). Местные анестетики используются для обеспечения интраоперационной анестезии и обезболивания, а также для лечения острой и хронической боли. Применение местных анестетиков и механизм действия, токсичность, фармакология и фармакодинамика описаны ниже.

Классификация местных анестетиков

Классификация местных анестетиков основана на длительности их действия и фармакологических свойствах.

Классификация по длительности действия:

  • короткого действия – новокаин;
  • средней длительности – лидокаин;
  • длительного действия – наропин, маркаин, хирокаин.

Классификация по химическим свойствам:

  • аминоэфиры – новокаин;
  • аминоамиды – наропин, маркаин, хирокаин, лидокаин.

Применение местных анестетиков

Применение местных анестетиков в анестезиологии ограничено клиническими показаниями. К ним относятся: инфильтрационная анестезия, блокады периферических нервов, нейроаксиальные блокады (эпидуральная и спинномозговая анестезия), тумесцентная анестезия и аппликационная анестезия (поверхностная).

Оптимальное применение местных анестетиков для регионарной анестезии требует понимания нескольких аспектов:

  1. клинического состояния каждого конкретного пациента;
  2. места, интенсивности и длительности регионарного блока;
  3. анатомических факторов, влияющих на распространение препаратов вокруг нервных структур;
  4. выбора конкретного препарата и дозировки;
  5. необходимости непрерывной оценки клинических эффектов местных анестетиков после их введения.

Инфильтрационная анестезия

Любой местный анестетик может использоваться для инфильтрационной анестезии. Начало действия – практически мгновенное для всех препаратов после внутрикожного и подкожного введения; тем не менее длительность эффекта может варьировать. Адреналин увеличивает продолжительность действия всех анестетиков, хотя в большей степени этот эффект выражен в комбинации с лидокаином. Выбор препарата для инфильтрационной анестезии в большинстве своем зависит от желаемой продолжительности действия. Доза местного анестетика для адекватной инфильтрационной анестезии определяется площадью анестезируемой поверхности и предполагаемой длительностью хирургического вмешательства. При анестезии больших поверхностей стоит пользоваться большими объемами слабо концентрированных растворов. Лидокаин сохраняет эффективность для инфильтрационной анестезии даже при разведении до 0,3–0,5%, что позволяет использовать большие объемы слабо концентрированных растворов для анестезии больших площадей.

Местный анестетик Концентрация

(%)

Максимальная

доза (мг)

Длительность

действия (мин)

Новокаин 1–2 500 20–30
Лидокаин 0,5–1 300 30–60
Бупивакаин 0,25–0,5 175 120–240
Ропивакаин 0,2–0,5 200 120–240

Блокада периферических нервов

Блокада периферических нервов — один из вариантов местной анестезии, который условно разделяют на большие и малые нейрональные блокады. К малым блокадам относят блокады отдельных нервов, в частности, локтевого или лучевого, а большие блокады подразумевают блокады двух и более нервов или нервного сплетения, а также проксимальные блоки очень крупных нервов (например, бедренного и седалищного).
Большинство местных анестетиков может быть использовано для малых блокад. Эффект большинства препаратов наступает быстро, и выбор анестетика зависит от желаемой длительности анестезии.

Местный анестетик Концентрация

(%)

Доза (мг) Длительность

действия (мин)

Новокаин 2 100–400 15–30
Лидокаин 1 50–200 60–120
Бупивакаин 0,25–0,5 12,5–100 180–360
Ропивакаин 0,2–0,5 10–100 180–360

Блокада плечевого сплетения при операциях на верхней конечности является самым распространенным вариантом больших блокад периферических нервов. Седация дексмедетомидином не только продлевает анальгетическую продолжительность блокады плечевого сплетения, но также снижает частоту применения опиоидов в течение первых суток после операции. Существуют существенные различия в скорости начала действия различных препаратов при выполнении этой блокады.

Анестетик с адреналином 1:200000 Концентрация

(%)

Максимальная

доза (мг)

Длительность

действия (мин)

Лидокаин 1–2 500 120–240
Бупивакаин 0,25–0,5 225 360–720
Ропивакаин 0,2–0,5 250 360–720

Анестетики средней мощности обладают более высокой скоростью начала действия, чем более мощные препараты. После введения лидокаина эффект наступает примерно через 14 мин, а при использовании бупивакаина примерно через 23 мин. Длительность анестезии при блокаде плечевого сплетения варьирует в большей степени, чем при других блокадах. Например, при использовании бупивакаина она может варьироваться от 4 до 30 часов. Поэтому при блокадах больших нервов с использованием бупивакаина и ропивакаина будет благоразумно предупредить пациента о возможности развития длительного сенсорного и моторного блока.

Нейроаксиальные блокады

К нейроаксиальным блокадам относятся эпидуральная и спинномозговая анестезия.
В настоящее время для эпидуральной анестезии чаще применяют наропин и маркаин, реже лидокаин (новокаин не используют). Препараты средней мощности обеспечивают хирургическую анестезию на протяжении 1–2 часов, в то время как анестетики длительного действия характеризуются 3–4 часовым эффектом. Время действия препаратов с короткой и средней продолжительностью действия значительно увеличивается при добавлении адреналина (1:200000), но на эффект анестетиков длительного действия адреналин оказывает минимальное влияние. После эпидурального введения на поясничном уровне лидокаина эффект развивается примерно через 5–15 мин. Бупивакаин обладает более медленным началом действия. Болюсное введение бупивакаина в концентрации 0,125% в большинстве клинических ситуаций обеспечивает адекватное обезболивание с минимальной моторной блокадой. Продленная инфузия бупивакаина, разведенного до 0,0625% или 0,1%, используется при обезболивании родов, особенно с добавкой опиоидов. Бупивакаин в концентрации 0,25% может использоваться для обеспечения более интенсивной анальгезии (особенно в комбинации с поверхностной общей анестезией) с умеренной степенью моторной блокады. Бупивакаин в концентрации от 0,5% до 0,75% обеспечивает выраженную моторную блокаду, что позволяет применять его практически при всех хирургических вмешательствах,особенно при тех, где эпидуральную блокаду не комбинируют с общей анестезией. Следует подчеркнуть, что местные анестетики высоких концентраций могут быть использованы для эпизодического болюсного введения во время операции, однако подобные концентрации (например>0,2% для бупивакаина) не рекомендуют для продленных эпидуральных инфузий.

Анестетик с адреналином 1:200000 Концентрация

(%)

Максимальная

доза (мг)

Длительность

действия (мин)

Лидокаин 1–2 150–500 60–180
Бупивакаин 0,25–0,5 40–225 180–350
Левобупивакаин 0,25–0,75 40–250 180–350
Ропивакаин 0,2–0,75 40–250 180–350

Для проведения спинномозговой анестезии чаще используют маркаин и наропин, реже лидокаин. Нейраксиальная анестезия рекомендуется у гериатрических пациентов для минимизации периоперационных побочных эффектов. Имеющиеся данные из последних научных исследований сместили фокус с традиционного подхода к спинальной анестезии на концепцию введения местного анестетика в сочетании с низкой дозой опиоидов (5–10 мг 0,5% бупивакаина+20 мкг фентанила+100 мкг морфина).

Местный анестетик Концентрация

(%)

Максимальная

доза (мг)

Длительность

действия (мин)

Лидокаин 1,5; 2 30–100 30–90
Бупивакаин 0,5; 0,75 15–20 90–200
Левобупивакаин 0,5; 0,75 15–20 90–200
Ропивакаин 0,5; 0,75 15–20 90–200

Поверхностная (аппликационная) анестезия

Существует несколько местных анестетиков (крем, спрей и гель), используемых для поверхностной анестезии. Наиболее часто применяемые препараты: лидокаин, дибукаин, тетракаин и бензокаин. В целом эти препараты обеспечивают адекватную, но относительно кратковременную анальгезию при нанесении их на слизистые оболочки или на поврежденную кожу. Самым известным в анестезиологии является препарат катеджель, представляющий собой гель с лидокаином, который рутинно применяется при интубации трахеи, постановки желудочного зонда и катетеризации мочевого пузыря. Спреи с лидокаином или тетракаином широко используются для анестезии слизистой перед процедурой бронхоскопии или гастроскопии. Существует несколько смесей местных анестетиков, разработанных для анестезии интактной кожи, например, ЭМЛА – крем из 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина, который широко применяется для анестезии кожи при катетеризации периферических вен. Для обеспечения адекватной анестезии, крем наносится на кожу и укрывается окклюзивной наклейкой в течение 45–60 мин; экспозиция на протяжении более длительного периода времени увеличивает глубину и эффективность анестезии кожи.

Тумесцентная анестезия

Этот вид местной анестезии чаще всего используется пластическими хирургами во время процедуры липосакции и включает в себя подкожное введение больших объемов местных анестетиков низких концентраций в комбинации с адреналином и другими препаратами. Доказано,что общая доза лидокаина, варьирующая от 33 до 55 мг/кг массы тела, не приводит к появлению токсических концентраций в плазме, хотя пиковых значений они могут достигать более чем через 8–12 ч после инфузии препарата. Несмотря на эти кажущиеся огромными дозы, в нескольких исследованиях были продемонстрированы хорошие результаты. И наоборот, описаны случаи остановки сердца и летальных исходов после пластических операций. В этих случаях имело место сочетание факторов риска, включая высокие концентрации местных анестетиков в плазме и параллельное использование препаратов для седации, что в целом могло привести к фатальному ухудшению состояния пациентов. Врачам следует быть особенно осторожными при дополнительном использовании местных анестетиков в течение 12–18 часов после вышеописанной методики.

Токсичность местных анестетиков

Токсичность местных анестетиков может вызвать осложнения, при этом наиболее подвержены сердечно-сосудистая и центральная нервная системаНа сегодняшний день частота системных токсических реакций при эпидуральной анестезии составляет 1:10000, при блокаде периферических нервных сплетений — 1:1000. Основные системные токсичные эффекты местных анестетиков проявляются в виде негативного влияния на сердце (блокада атриовентрикулярного узла, аритмии, депрессия миокарда, остановка сердца) и головной мозг (возбуждение, угнетение сознания, судороги, кома). Гипоксемия и ацидоз усиливают токсичность местных анестетиков. Следует отметить, что реанимация после передозировки бупивакаина может быть затруднена, поэтому необходимо избегать внутрисосудистого введения препаратов и тем более передозировки местных анестетиков. Блокады нервов должны выполняться медленно, посредством дробного введения местных анестетиков.
Клиника системной токсичности местных анестетиков может быть легкой степени, которая проявляется покалыванием, зудом, онемением в области губ и языка, шумом в ушах, металлическим привкусом во рту, беспокойством, дрожью, чувством страха, фасцикуляцией мышц, рвотой, потерей ориентации. При средней степени тяжести отмечаются нарушение речи, оцепенение, тошнота, рвота, головокружение, сонливость, спутанность сознания, дрожь, моторное возбуждение, тонико-клонические судороги, широкие зрачки, ускоренное дыхание. При тяжелой степени интоксикации — рвота, паралич сфинктеров, снижение тонуса мышц, утрата сознания, периодическое дыхание, остановка дыхания, кома, смерть.

Токсичность местных анестетиков, влияющая на центральную нервную систему

Местные анестетики могут угнетать различные рецепторы, усиливая выброс глютамата и подавляя тем самым деятельность некоторых внутриклеточных сигнальных путей. Системное введение местных анестетиков может влиять на функционирование сердечной мышцы, скелетных мышц и гладкомышечной ткани. Передача импульсов может измениться не только в центральной и периферической нервных системах, но и в проводящей системе сердца. Локальная аппликация местных анестетиков, их инъекция вблизи периферических нервов или магистральных нервных стволов, а также введение в эпидуральное или субарахноидальное пространство приводят к потере чувствительности в различных участках тела. Токсические реакции могут быть не только местными, но и системными, которые возникают, как правило, при случайной внутрисосудистой или интратекальной инъекции, а также при введении чрезмерной дозы. Более того, при использовании определенных препаратов могут развиться специфические побочные эффекты, такие как аллергические реакции на аминоэфирные анестетики. Судороги, вызванные непреднамеренным внутривенным введением местного анестетика, могут быть устранены внутривенным введением небольшой дозы бензодиазепинов, (например мидазолама) или тиопентала. Высокий спинальный или эпидуральный блок может привести к выраженной артериальной гипотензии. Разбор судебных исков от пациентов, переживших остановку сердца в периоперационном периоде, подтвердил сообщения о случаях остановки сердца у относительно здоровых пациентов, которым выполнялась спинальная или эпидуральная анестезия. Эти случаи были связаны с высоким уровнем блока, а также избыточно широким использованием седативных препаратов. Остановка кровообращения наступала после периода гипотонии и брадикардии; при этом нередко наблюдалась задержка в распознавании угрожающего состояния, несвоевременная респираторная поддержка (особенно у седатированных пациентов), задержка применения прямых адреномиметиков, таких как адреналин.

Токсичность местных анестетиков, влияющая на сердечно-сосудистую систему

Все местные анестетики, но особенно бупивакаин, могут привести к быстрому и глубокому угнетению функции сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксические эффекты бупивакаина отличаются от лидокаина следующим образом:

  1. Отношение дозы, вызывающей необратимую острую сердечно-сосудистую недостаточность,к дозе, оказывающей токсическое действие на ЦНС (судороги), ниже у бупивакаина, чем у лидокаина;
  2. Желудочковые аритмии и фатальная фибрилляция желудочков наблюдаются гораздо чаще после быстрого внутривенного введения большой дозы бупивакаина, чем лидокаина;
  3. Беременные более чувствительны к кардиотоксическим эффектам. В США 0,75% раствор бупивакаина запрещен к использованию в акушерской анестезиологии;
  4. Сердечно-легочная реанимация затруднена приостановке сердца, вызванной бупивакаином, а ацидоз и гипоксия в еще большей степени увеличивают кардиотоксичность бупивакаина.

Лечение осложнений местной анестезии

Лечение осложнений местной анестезии проводится незамедлительно! Сердечно-легочная реанимация после внутривенного введения большой дозы местного анестетика должна включать в себя следующие моменты:

  1. Не существует лекарственных средств, улучшающих исход при остановке сердца или выраженной желудочковой тахикардии после введения бупивакаина (кроме рекомендаций по применению интралипида). Следует акцентировать свое внимание на базовых принципах сердечно-легочной реанимации, которые должны включать обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких и, при необходимости массаж сердца;
  2. Ввиду того, что реанимация при остановке сердечной деятельности, вызванной местными анестетиками, затруднена, решающее значение имеют меры, направленные на предотвращение внутривенного введения этих препаратов;
  3. Отсутствие крови в шприце не всегда исключает внутрисосудистое расположение иглы или катетера. Дробное введение местных анестетиков должно быть правилом, соблюдающимся у всех пациентов, которым выполняются регионарные блокады. Изменения ЭКГ часто являются предвестниками остановки кровообращения,поэтому внимательное наблюдение за изменениями ЭКГ (изменения QRS, ЧСС,ритм, экстрасистолы) может позволить остановить инъекцию препарата до введения летальной дозы;
  4. При развитии у пациента выраженного угнетения сердечно-сосудистой системы после введения бупивакаина, ропивакаина или других местных анестетиков, параллельно с протоколом сердечно-легочной реанимации рекомендуется использование интралипида:
  • Внутривенно болюсно в течение одной минуты вводится 20% раствор жировой эмульсии в дозе 1,5 мл/кг (100 мл для пациента массой тела 70 кг).
  • Затем продолжается внутривенная инфузия 20% раствора жировой эмульсии со скоростью 0,25 мл/кг × мин.
  • Продолжать реанимационные мероприятия, включая непрямой массаж сердца для обеспечения циркуляции жировой эмульсии в сосудистом русле.
  • Повторять болюсное введение 20% раствора жировой эмульсии в дозе до 3 мг/кг каждые 3–5 мин до полного восстановления сердечной деятельности.
  • Продолжать непрерывную внутривенную инфузию жировой эмульсии до полной стабилизации гемодинамики. В случае продолжающейся гипотензии увеличить скорость инфузии до 0,5 мл/кг/мин.
  • Максимальная рекомендуемая доза 20% раствора жировой эмульсии – 8 мл/кг.

Основными механизмами действия эмульсии липидов при системной токсичности местных анестетиков является связывание анестетика (внутрисосудистый) с метаболическим (внутриклеточным) и мембранным (натриевым) каналами. Выбор конкретной липидной эмульсии (интралипид, липосин, липофундин, целепид и др.) в качестве антидота существенного значения не имеет, поскольку нет доказанных преимуществ одних жировых эмульсий перед другими.

Фармакология местных анестетиков

Фармакология местных анестетиков подразумевает следующие характеристики: доза, мощность, скорость развития эффекта, длительность действия и способность вызывать дифференцированный блок (сенсорный или моторный).

Доза местного анестетика

Увеличение дозы местного анестетика ускоряет начало действия и увеличивает вероятность развития успешного и длительного блока. Дозировка местного анестетика может быть увеличена путем введения большего объема препарата или использованием более концентрированного раствора.Например, увеличение концентрации бупивакаина с 0,125% до 0,5% при введении его в эпидуральное пространство в неизменном объеме (10 мл) ускоряет скорость начала действия, увеличивает шанс развития эффективного блока и увеличивает длительность сенсорной анальгезии. Например, при введении 30 мл 1% раствора лидокаина в  эпидуральное пространство развивается более высокий блок, чем при введении 10 мл 3% раствора.

Мощность местного анестетика

Основным фактором, определяющим мощность местного анестетика, является его гидрофобность, потому что молекула анестетика должна проникнуть через нервную мембрану и связаться с относительно гидрофобным рецептором Na+-канала.

Эффекты местных анестетиков

Скорость развития эффекта местной анестезии является одним из ключевых моментов. Скорость блокирования проводимости изолированных нервов зависит от физико-химических свойств местных анестетиков. Скорость действия зависит от дозы или концентрации используемого анестетика. Например, 0,25% концентрация бупивакаина обладает относительно замедленной скоростью развития эффекта;увеличение концентрации до 0,75% приводит к значительному ускорению этого процесса.

Отсутствие эффекта местной анестезии

Некоторые пациенты сообщают, что «местные анестетики на них не действуют». Неудачи тех или иных видов регионарной анестезии обычно объясняют техническими ошибками при выполнении блока, недостаточным объемом или концентрацией введенного препарата или неправильным выбором методики. Тем не менее, в некоторых ситуациях отсутствие адекватного эффекта может быть обусловлено генетической вариабельностью восприимчивости к местным анестетикам. Например, у подгруппы пациентов с заболеванием соединительной ткани – синдромом Элерса–Данлоса – наблюдается снижение эффекта местных анестетиков при поверхностной анестезии. Кроме этого, существует ряд клинических ситуаций, при которых основой неудач (даже при безупречной технике блока и правильном выборе препарата) являются определенные биологические процессы. Например, в стоматологической практике при абсцедировании в ротовой полости или выраженном пульпите неэффективность стандартной дозы местных анестетиков может достигать 70%.

Длительность действия местных анестетиков

Длительность действия местных анестетиков значительно варьирует:

  1. Короткая продолжительность действия (новокаин)
  2. Средняя продолжительность действия (лидокаин, мепивакаин и прилокаин)
  3. Большая продолжительность действия (тетракаин, бупивакаин, ропивакаин и этидокаин)

Например, длительность блокады плечевого сплетения при использовании новокаина составляет от 30 до 60 мин, а при применении бупивакаина или ропивакаина длительность анестезии (или, как минимум, анальгезии) может достигать 10 часов.

Дифференцированный сенсорный или моторный блок местных анестетиков

Важной клинической особенностью местных анестетиков является способность вызывать избирательную блокаду чувствительной или двигательной активности. Популярность бупивакаина для эпидуральной блокады была обусловлена его способностью вызывать адекватную антиноцицепцию без глубокого угнетения моторной активности (особенно в низких концентрациях). Эпидуральная анальгезия бупивакаином широко используется в акушерской практике, а также для послеоперационного обезболивания, поскольку она обеспечивает адекватное обезболивание с минимальным моторным блоком, особенно при инфузии растворов в концентрациях 0,125% и ниже. При болюсном введении в эпидуральное пространство бупивакаина в концентрациях от 0,25 до 0,75% он вызывает более выраженный сенсорный, чем моторный блок.

Фармакодинамика местных анестетиков

Местные анестетики являются основаниями и поэтому плохо растворяются в воде, хотя достаточно хорошо растворяются в относительно гидрофобных органических растворителях. В результате этого и для увеличения срока хранения большинство этих препаратов производится в виде солей гидрохлоридов. Константа диссоциации местного анестетика (рКа) и рН ткани определяется следующим образом: какое количество препарата после инъекции будет представлено в свободной базисной форме, а какое – в виде положительно заряженного катиона. Поглощение местного анестетика тканями, в основном путем липофильной абсорбции, также приведет к изменению его активности. Во-первых, за счет снижения рКа, что приведет к увеличению доли молекул в неионизированной базисной форме, а во-вторых, за счет ограничения диффузии анестетика от места инъекции. При использовании умеренно гидрофобных местных анестетиков блокада развивается быстрее, чем при использовании гидрофильных или высокогидрофобных в той же концентрации, по следующим причинам. Умеренно гидрофобные молекулы, например лидокаина, связываются с тканью в меньшей степени, чем высоко гидрофобные препараты (тетракаин), но в то же время обладают большей мембранной проницаемостью, чем гидрофильные молекулы (2-хлоропрокаин). Высоко гидрофобные препараты, обладающие большой мощностью, применяются в невысоких концентрациях, и поэтому время наступления эффекта, которое зависит от диффузии, у них замедлено.

Какая молекула местного анестетика обеспечивает блокаду прохождения нервного импульса?

Какая из форм молекул местного анестетика, ионизированная или находящаяся в нейтральной, базисной форме, обеспечивает блокаду прохождения нервного импульса? Более щелочные растворы местных анестетиков блокируют нервную проводимость более эффективно. На нервах, лишенных оболочки, скорость действия третично-аминовых анестетиков выше при щелочном, чем при нейтральном значении рН, за счет лучшего проникновения через мембраны. При прямом контроле рН аксоплазмы (или перфузии тканей раствором постоянно заряженного гомолога четвертичного амина) становится видно, что основной потенциал исходит от катионов, действующих на поверхности цитоплазмы. Тем не менее, неионизированные базисные формы тоже обладают фармакологической активностью, что объясняет действие бензокаина при поверхностной анестезии.

Механизм действия местных анестетиков

Механизм действия местных анестетиков объясняется блокированием потенциал-зависимых натриевых каналов, что вызывает прерывание передачи импульсов в аксонах, то есть местная анестезия развивается в результате блокады передачи нервных импульсов.

Растворы местных анестетиков накапливаются вблизи нерва. Свободные молекулы препарата удаляются из этого локуса за счет связывания с тканями, попадания в системную циркуляцию, где, в случае с аминоэфирными анестетиками, подвергаются локальному гидролизу. Только оставшиеся в наличии свободные молекулы препарата пенетрируют оболочку нерва. Затем молекулы местных анестетиков проникают через аксональную мембрану, накапливаясь в ней, а также в аксоплазме. Скорость и выраженность этих процессов зависит от индивидуального значения рКа препарата и от липофильности его основной и ионизированной форм.
Связывание местных анестетиков с рецепторами потенциал-зависимых Na+-каналов предотвращает открытие этих каналов за счет подавления конформационных изменений, определяющих их активность. Местные анестетики связываются с ионным каналом и также блокируют вход ионов Na+.
При начале и завершении действия местных анестетиков блокада импульса неполная и глубину блока в частично блокированных волокнах можно увеличить путем повторяющейся стимуляции, что приводит к частотно-зависимому связыванию местных анестетиков с Na+-каналами.
Связывание местных анестетиков с одними и теми же рецепторами Na+-каналов может объяснить наличие как тонического, так и частотно зависимого (фазового) эффектов. Доступ к месту связывания может достигаться несколькими путями, но для местных анестетиков, использующихся в клинической практике, основным путем является гидрофобный, с внутренней стороны аксональной мембраны.
Клинические параметры, такие как скорость развития блока и его длительность, зависят от относительно медленной диффузии молекул местного анестетика в нерв и из него, а не от того, насколько быстро местные анестетики связываются или диссоциируют из ионного канала. Клинически эффективный блок продолжительностью в несколько часов может быть достигнут применением местных анестетиков, которые диссоциируют из Na+-канала через несколько секунд.

Источники
  1. Shah J., Votta-Velis E.G., Borgeat A. New local anesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2018; 32 (2): 179–185 PubMed Logo
  2. Sivevski A.G., Karadjova D., Ivanov E., Kartalov A. Neuraxial Anesthesia in the Geriatric Patient. Front Med (Lausanne). 2018; 24 (5): 254 PubMed Logo
  3. Hong B., Jung C., Jo Y. Sedation with dexmedetomidine prolongs the analgesic duration of brachial plexus block: a randomised controlled trial. Anaesth Crit Care Pain Med. 2018 PubMed Logo
  4. Jeon Y.H. The use of adjuvants to local anesthetics: benefit and risk. Korean J Pain. 2018; 31 (4): 233–234 PubMed Logo
  5. El-Boghdadly K., Pawa A., Chin K.J. Local anesthetic systemic toxicity: current perspectives. Local Reg Anesth. 2018; 8 (11): 35–44 PubMed Logo
  6. Kirksey M.A., Haskins S.C., Cheng J. Local Anesthetic Peripheral Nerve Block Adjuvants for Prolongation of Analgesia: A Systematic Qualitative Review. PLoS One. 2015; 10 (9) PubMed Logo
  7. Armstrong S., Fernando R. Side Effects and Efficacy of Neuraxial Opioids in Pregnant Patients at Delivery: A Comprehensive Review. Drug Saf. 2016; 39 (5): 381–399 PubMed Logo
  8. Cazaubon Y., Mauprivez C., Feliu C. Population pharmacokinetics of articaine with 1:200,000 epinephrine during third molar surgery and simulation of high-dose regimens. Eur J Pharm Sci. 2018; (114): 38–45 PubMed Logo
  9. John R.S., Sarkar R.A. Anesthesia, Upper Limb Blocks. Source Stat Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 PubMed Logo
  10. Rosenblatt M.A., Abel M., Fischer G.W., Itzkovich C.J., Eisenkraft J. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology. 2006; 105 (1): 217–218PubMed Logo
  11. Litz R.J., Popp M., Stehr S.N., Koch T. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. Anaesthesia. 2006; 61 (8): 800–801 PubMed Logo
  12. Weinberg G.L. Lipid emulsion infusion: resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology. 2012; 117 (1): 180–187 PubMed Logo
  13. Ruan W., French D., Wong A., Drasner K., Wu A.H. A mixed (long- and medium-chain) triglyceride lipid emulsion extracts local anesthetic from human serum in vitro more effectively than a long-chain emulsion. Anesthesiology. 2012; 116 (2): 334–339 PubMed Logo
  14. Finucane B.T., Brendan T. Complications of Regional Anesthesia. 2nd Edn. New York: Springer; 2007
  15. Миллер Р. Анестезия Рональда Миллера. Издательство “Человек”, 2015
  16. Корячкин B.А., Гераськов Е.В., Казарин В.С., Лиськов М.А., Моханна М., Мальце М.П., Малевич Г.М. Системная токсичность местных анестетиков при регионарной анестезии. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2015; 10 (3): 45–50