Применение ксенона в лечении ноцицептивной боли

Было отмечено, что препараты с психотропным эффектом имеют опосредованный анальгетический компонент, напрямую не связанный с проведением или восприятием боли. В связи с тем, что ксенон даже при низких концентрациях обладает анксиолитическим эффектом G.Froeba и соавторы провели трансназальную ингаляцию низкопоточным ксеноном со скоростью 1л/час и отметили, что через 30 мин ингаляции происходит модуляция ноцицептивной чувствительности в виде повышения толерантности к механическому воздействию (+40%), холодовому (+58%) и ишемическому (128%). Эти данные показывают потенциальное применение ксенона в анальгезии болезненных манипуляций в различных медицинских специальностях.

Помимо влияния на NMDA рецепторы, ксенон оказывает плейотропное действие в том числе на клеточный иммунитет. В частности, ингаляция ксенона у добровольцев (30 об. % в течение 60 минут) обладает выраженным противовоспалительным эффектом на нейтрофилы, стимулированные липополисахаридами, уменьшая их активацию путем ингибирования провоспалительной киназы ERK1/2 и провоспалительной МАРкиназы р38, а также снижая экспрессию маркеров активации и дегрануляции CD11b и CD66b на поверхности нейтрофилов. Стимуляция липополисахаридами статистически значимо уменьшает спонтанный апоптоз нейтрофилов, в то время как ксенон увеличивает способность нейтрофилов к апоптозу, что, вероятно, будет способствовать разрешению воспаления. Результат данного исследования даёт предпосылки для проведения клинических исследований с целью влияния ксенона на воспалительный компонент ноцицептивной боли в различных заболеваниях с целью как самостоятельно анальгезии, так и адьювантной терапии для снижения приёма обезболивающих препаратов с противовоспалительным эффектом и профилактики нежелательных и побочных эффектов от их приёма.

Как самостоятельный анальгетик ксенон применялся в постоперационном периоде у пациентов с онкологией на 2–3 сутки после проведённых лапаротомий по поводу основного заболевания. В исследовании Потиевской В.И. и соавт., в послеоперационном периоде 60 пациентам после лапаротомических оперативных вмешательств проводились 10 минутные ингаляции ксеноном по закрытому контуру с объёмной долей ксенона 25±5%. В сравнении с препаратом плацебо (гипероксический искусственный воздух: N₂ 50%/O₂ 50%), ксенон продемонстрировал более выраженный анальгетический эффект в виде снижения по данным ВАШ до 20% (30% в группе плацебо) сразу после процедуры, через 30 минут эффекты двух групп не отличались, однако, по степени обезболивания как после ингаляции. Умеренный и значительный эффект обезболивания после ингаляции ксеноном наблюдался у 28 (90,3%) пациентов основной группы и всего у 11 (37,9%) — группы плацебо. При этом у 23 (74,1%) пациентов, получавших ксенон-кислородные ингаляции, имело место снижение уровня боли на 50 % и более. В группе плацебо значительное уменьшение болевого синдрома отмечалось только в 6 (20,6 %) случаев. В обеих группах через 30 минут происходило некоторое ослабление эффекта обезболивания, вызванного процедурой, однако в группе ксеноновой терапии умеренное и значительное снижение уровня боли наблюдалось у 25  (80,6  %), а в группе плацебо  — всего у 8  (27,4  %) пациентов.

В научной работе Абузаровой Г.Р. и соавт., ксенон применялся в виде готовой газовой смеси для терапевтических ингаляций ксеноном «КсенОкс® 50» (Производство ООО «ИнертГаз Медикал», Россия) у пациентов онкологического профиля с хроническим болевым синдромом. В исследовании принимал участие 131 пациент с хроническим болевым синдромом, ассоциированным с онкологией. Пациенты получали ингаляции в количестве 7, длительностью 8–10 минут готовой газовой смесью ксенона с кислородом (50/50%) или плацебо по закрытому контуру. Болевой синдром оценивался по нумерологической оценочной шкале (НОШ) от 0 до 100 через 30 минут после каждой ингаляции, в конце курса и через 14 дней после окончания курса.

По результатам отсроченной оценки боли:

• 69% пациентов, получавших ксенон, зафиксировали снижение боли на 20% и более
• 56% отметили клинически значимое уменьшение боли на 30% и более
• 28% сообщили о снижении боли на 50% и более

Анализ полученных результатов продемонстрировал хороший анальгетический эффект и безопасность ксенон-кислородной газовой смеси в дозировке 4 литра на процедуру.

Данное исследование показало, что курс ингаляций ксеноном позволил достоверно снизить среднюю суточную дозу принимаемого пациентами трамадола с 210,9 ± 31,3 до 150,1 ± 28,3 мг. Наряду с трамадолом, наиболее часто назначаемыми препаратами были НПВП, которые пациенты принимали как адъюванты на фоне опиоидных анальгетиков, либо как основное обезболивающее средство. В группе исследования 38 пациентов принимали НПВП на визите скрининга, в контрольной — 26 человек. После проведения сеансов ингаляции ксенон-кислородной газовой смесью 21 из 38 пациентов из группы исследования прекратили полностью прием НПВП, 9 пациентов снизили их дозу и 8 пациентов продолжили прием препарата в подобранной дозе.

Применение ксенона в лечении нейропатической боли

На данный момент отсутствуют достоверные клинические данные о применении ксенона в лечении нейропатического болевого синдрома. Однако, известно, что введение препаратов-антагонистов NMDA-рецепторов на животных моделях и у людей уменьшало гипералгезию и аллодинию (боль вследствие воздействия раздражителей, обычно её не вызывающих). В связи с чёткой локализацией и фенотипированием нейропатической боли рассматривается местное применение ксенона для анальгезии данного типа боли. Одним из вариантов является локальная инъекция и введение газа ксенона вблизи повреждённого нерва. Данные методики уже отработаны на животных моделях и, возможно, станут альтернативой ингаляционного введения данного препарата в клинической практике.

Применение ксенона в лечении ноципластической боли

Длительное переживание чувства боли приводит к модуляции передачи боли за счёт изменения чувствительности ноцицепторов, изменения характера сигнала проведения. Данный феномен называется периферической сенситизацией. Его появление в свою очередь приводит к активации глиальных клеток на уровне нейронов задних рогов спинного мозга, выбросу медиаторов воспаления, повышению симпатической активности и снижению ингибиторного тона от высших структур ЦНС. На уровне головного так же происходят изменения восприятия болевой информации от периферии на фоне сохраняющейся периферической сенситизации: стимуляция восходящей импульсации, ингибирование нисходящей импульсации, ремоделирование корковых нейронных связей и запуска каскада выброса провоспалительных медиаторов с активацией глиальных клеток, что приводит к центральной сенситизации. По современным представлениям подобная периферическая дисфункция ноцицептивного восприятия и проведения с центральной дисрегуляций в комбинации с асептическим нейровоспалением стоит в основе формирования хронической боли. Имеются данные, что данные механизмы частично осуществляются через гиперактивацию NMDA-рецепторов, блокируя которые, возможно, удастся повлиять на формирование и поддержание центральной и периферической сенситизации, а также на хроническую боль.

Одним из факторов ассоциированных с хронической болью является тревожное и депрессивное расстройство. Хронический болевой синдром на фоне центральной сенситизации приводит к адаптационной смене мышления  поведения человека, именуемой болевым поведением. Данный дезаптавиный компенсаторный механизм включает мыслительную, поведенческую и эмоциональную сферу и приводит к целому комплексу изменений в том числе формирует явление катстрафизации с тревожным компонентом. По имеющимся данным помимо анальгезии, ксенон обладает выраженным анксиолитическим эффектом и приводит к быстрой редукции тревоги при проведении системных ингаляции с пролонгацией данного эффекта до 180 дней после прекращения ингаляций.

Суммируя сказанное выше хочется отметить плейотропный эффект ксенона на разные элементы восприятия, проведения и модуляции болевой чувствительности. Помимо непосредственно анальгезии в моменте имеются данные о противовоспалительном и анксиолитическом эффекте ксенона, что кардинально отличает его от общепринятых анальгетиков. Мультимодальность с одной стороны позволяет эффективно воздействовать на все звенья болевого синдрома в рамках биопсихосоциального подхода, с другой стороны с его помощью можно потенциально деэскалировать или предотвратить повышения дозировок других анальгетиков.

К сожалению, на данный момент имеется недостаточно клинических данных для однозначного заявления об эффективности ксенона на всех предоставленных уровнях болевого проведения и восприятия. Имеющиеся фундаментальные и клинические данные говорят за проведение клинических исследований для подтверждения данных гипотез, разработки эффективных конкретных методик и чётких нозологий при которых ксенон будет эффективно помогать пациентам и врачам в управлении острым и хроническим болевым синдромом.