В 1879-1880 гг. Холстед и Холл учились в Вене, однако маловероятно, что в те годы они встречались с Коллером, чье обучение медицине в университете не было окончено до 1882 г. В те годы Коллер был занят работой по изучению развития мезодермы и не проявлял интереса к действию кокаина. В 1884 г. Холстед время от времени производил хирургические операции в спальне своего дома в Нью-Йорке, и именно там два хирурга начали работать над регионарной анестезией. Первое сообщение об успешном введении ими кокаина появилось 6 декабря 1884 г. в «New York Medical Journal», в статье, написанной Холлом. В этой статье Холл сообщал о введении 4% раствора кокаина (15 мг) в область предплечья, после чего он сделал вывод о том, что инъекция прерывала передачу импульса в кожных нервах, поскольку обезболивание развивалось ниже точки инъекции, а не выше нее. Затем они ввели 2 мл (80 мг) кокаина в локтевой нерв в области локтевого сустава, что вызвало утрату чувствительности всей зоны иннервации локтевого нерва дистальнее точки введения. Кроме того, в оперативной хирургии они провели блокады плечевого сплетения и подглазничных нервов, а также нервов, иннервирующих зубы нижней челюсти, и седалищного нерва.

Поскольку препарат применялся в значительных дозах, то было неудивительно, что при этом наблюдались побочные эффекты. Холл описывал головокружение и тошноту. Как Холстед, так и Холл стали зависимыми от кокаина. Холстед скрывал свою зависимость от кокаина и морфина до конца жизни. Холл принял должность в Колумбийском университете в Нью-Йорке, а позже переехал в Санта-Барбару, штат Калифорния, где и умер в 1924 г.

В 1892 г. в качестве альтернативы введению препарата непосредственно в нервные стволы Carl Schleich (1859-1922) предложил метод инфильтрационной местной анестезии. Его метод заключался во введении кокаина в разбавленных концентрациях (от 0,01 до 0,2%) непосредственно в подкожные ткани. Невролог из Нью-Йорка James Leonard Corning (1855-1923) заметил, что применение жгута на конечности продлевает обезболивающее действие инфильтрационной анестезии. Корнинг пришел к выводу, что жгут не позволяет крови быстро вымывать кокаин из места введения. Heinrich F. Braun (1862-1934) достиг того же продленного действия кокаина добавлением в обезболивающий раствор адреналина, получив, таким образом, «химический жгут». Браун стал одним из первых, кто начал использовать новый препарат новокаин. Новокаин был введен в медицинскую практику в 1905 г. Он оказался менее токсичным, чем кокаин.

Хотя Холстед и был первым, кто блокировал плечевое сплетение, он не использовал чрескожный доступ. Его метод, предложенный в 1884 г., заключался в хирургическом обнажении пучков с последующим непосредственным введением обезболивающего раствора в каждый нерв. Тот же метод, 13 лет спустя, использовал и Джордж Крайл. В 1911 г. G. Hirschel впервые выполнил блокаду плечевого сплетения чрескожно-подмышечным доступом. Подмышечная блокада плечевого сплетения была неоднократно усовершенствована хирургами. Среди них были George Pitkin и R.H. de Jong. Этот метод широко применяется и сегодня.

Через несколько месяцев после того, как Гиршель описал подмышечный доступ, D. Kulenkampff предложил блокаду плечевого сплетения через надключичный доступ. Куленкампфф вводил в свое собственное сплетение 10 мл новокаина по среднеключичной линии, латеральнее подключичной артерии, и достигал полной анестезии руки. В первых сообщениях говорилось об успехе при проведении этого метода анестезии, однако другие врачи вскоре сообщили и об осложнениях, таких как пневмоторакс и эмфизема средостения. Были предприняты попытки усовершенствовать надключичный доступ для того, чтобы избежать развития пневмоторакса. Подключичный доступ к плечевому сплетению был описан в 1917 г. L. Bazy и V. Pauchet, а позже популяризован в 1973 г. P. Raj.

В 1908 г. August Bier (1861-1949) описал новый способ регионарного обезболивания при операциях на конечностях. Бир А. останавливал кровоток в руке повязкой Эсмарха и после наложения двух жгутов внутренно вводил разбавленный раствор новокаина. Обезболивание развивалось в течение нескольких минут и сохранялось до снятия жгутов. Этот метод, известный сегодня как внутривенная регионарная анестезия, совершенствовался путем использования новых препаратов. Он остается полезным способом анестезии при операциях на конечностях, когда используется жгут.

Продолжающийся успех применения методов регионарного обезболивания отчасти можно объяснить появлением ультразвуковых способов поиска нервов, а также применением анестетиков с улучшенными свойствами, обладающих меньшей токсичностью и более продолжительным действием. Что касается кокаина, то он очень токсичен, вызывает привыкание и обладает непродолжительным действием. В 1905 г. Alfred Einhorn (1856-1917) был синтезирован прокаин, который оставался самым распространенным местным анестетиком до 1932 г., пока не появился тетракаин, препарат более длительного действия. В 1948 г. Torsten Gordh (р. 1907) ввел в практику применение лидокаина, который обладает рядом преимуществ, включающих в себя более низкую токсичность и среднюю длительность действия. Лидокаин продолжает широко использоваться в медицинской практике и по сей день. Существуют и другие местные анестетики, такие как незакаин (введен в практику в 1952 г.), изокаин (в 1957 г.) и маркаин (в 1963 г.). Обеспокоенность тем, что маркаин способен оказывать токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, которое плохо поддается лечению, привела к созданию еще более усовершенствованных средств, таких как ропивакаин (наропин, 1996 г.) и левобупивакаин. Бупивакаин (маркаин), ропивакаин и левобупивакаин в низких концентрациях получили широкое распространение для обезболивания в послеоперационном периоде, а также в анестезиологическом обеспечении акушерской практики, поскольку они обладают длительным действием.

12 октября 1885 г. Корнинг ввел 45-летнему мужчине в общей сложности 120 мг кокаина между остистыми отростками одиннадцатого и двенадцатого грудных позвонков, что привело к потере чувствительности в ногах и промежности пациента. Корнинг заключил, что такой результат является доказательством способности кокаина воздействовать на спинной мозг и предложил использовать кокаин в ряде случаев спинальной спастичности, а также во время проведения операций на органах мочеполовой системы.

Согласно общему мнению, Корнинг ввел обезболивающее средство в эпидуральное пространство, поскольку 120 мг введенного кокаина были бы способны вызвать полную спинальную анестезию или блокаду с вовлечением всех отделов спинного мозга вплоть до его шейных сегментов. Неудивительно, что проведение нейроаксиальных блокад по методу Корнинга больше не повторялось, потому что метод преднамеренного введения обезболивающего раствора в эпидуральное пространство никогда прежде еще не был описан. Если бы исследователи попытались повторить эксперимент Корнига и использовали ту же дозу, что и он, то все могло бы закончиться большой неудачей и, таким образом, задержать на годы развитие методов применения нейроаксиальной блокады.

Эту же процедуру, независимо от Квинке, в том же году описал Walter Wynter (1860-1945) из Лидса, Англия, руководствуясь поначалу лишь собственным любопытством и не ставя целью достижение каких-либо практических результатов. Квинке безуспешно пытался лечить гидроцефалию путем создания оттока жидкости из дурального мешка. Но при этом определенное диагностическое значение все-таки получил метод микроскопического исследования полученной спинномозговой жидкости, применяемый, в частности, для диагностики воспалительных заболеваний центральной нервной системы.

15 августа 1898 г. Август Бир вместе со своим помощником August Hildebrandt (1868-1954) использовали способ Квинке для вхождения в субарахноидальное пространство и ввели от 5 до 15 мг кокаина с целью проведения спинальной анестезии у шести пациентов при операциях на нижних частях тела. Они также сообщили о результатах спинальной анестезии, проведенной друг на друге, в своей работе впоследствии вошедшей в классику медицинской клинической литературы. Бир не предполагал, что этот метод сможет заменить собой общую анестезию из-за выраженных побочных воздействий, таких как тошнота, рвота, головокружение и головная боль. Он предположил, что эти нежелательные побочные воздействия вызваны утечкой спинномозговой жидкости из дурального мешка. Каким образом Биру удалось с первой попытки подобрать правильную дозу введенного интратекально кокаина, остается загадкой.

После сообщения Бира интерес к спинальной анестезии стал быстро и повсеместно расти. 11 мая 1899 г. Я.Б. Зельдович успешно провел спинальную анестезию в Санкт–Петербурге. 26 октября 1899 г. Frederick Dudley Tait (1862-1918) и Guido Caglieri175 (1871-1951) повторили процедуру в Сан-Франциско. 9 ноября 1899 г. Theodore Tuffier сделал то же самое в Париже. 10 ноября 1899 г. Rudolph Matas (1860-1957) провел спинальную анестезию в Новом Орлеане.

Не все исследователи были едины во мнении о методике проведения и показаниях к спинальной анестезии. Тейт и Кальери выступили с предложением вводить обезболивающий раствор субарахноидально в шейном отделе позвоночника при операциях на верхних конечностях. A.W. Morton сделал сообщение об успешно проведенной общей спинальной анестезии с использованием пункции в поясничном отделе позвоночника при операциях на всех участках тела. Thomas Jonnesco сообщил об отсутствии побочных эффектов при проведении им 398 спинальных анестезий с введением смеси новокаина и стрихнина между грудным и поясничным отделами позвоночника. Йоннеско назвал этот метод обезболивания общей спинальной анестезией. Примечательно то, что он использовал свой метод при проведении 14 операций на черепе, 45 операций на лице и 25 операций на шее. В 1909 г. Бир утверждал, что для успешного проведения спинальной анестезии анестезиологу следует вводить обезболивающий раствор, температура которого равна температуре тела.

В первых сообщениях о кокаиновой спинальной анестезии упоминалось о частом возникновении беспокойства и повышении возбудимости пациентов, а также о значительном повышении температуры тела после введения обезболивающего раствора. S. Ormond Goldan был одним из врачей, кто рассматривал и превратил дело проведения обезболивания в свою специальность. Он вел точные записи, отражавшие проведение спинальной кокаиновой анестезии, которые свидетельствовали о том, что во время анестезии обычно учащался пульс, расширялся зрачок и возрастала температура тела. Мэйтас полагал, что эти изменения состояния пациента являются вторичными и возникают вследствие воздействия кокаина на центральную нервную систему. Он установил, что применение смеси 1,5 мг морфина, добавленного к кокаину, снижало высоту проявления этих симптомов. В его сообщении в 1900 г. о спинальной анестезии он отнес смесь кокаина и морфина к своим стандартным средствам. Очевидно, что это сообщение Мэйтаса является отражением одной из первых попыток использования опиоидов для совершенствования метода нейроаксиальной аналгезии.

К сожалению, никого не удивил тот факт, что вскоре появились сообщения и о серьезных осложнениях, которые стали возникать при проведении спинальной анестезии. В 1900 г. F. Gumprecht сообщил о 15 случаях внезапной смерти после люмбального введения анестетика. Некоторые исследователи наблюдали остановку дыхания при проведении спинальной анестезии на высоких уровнях. После того, как, благодаря усилиям Кушинга, измерение кровяного давления вошло в медицинскую практику и стало обычным делом после 1903 г., было замечено, что при спинальной анестезии может возникать угрожающая жизни гипотензия.

В 1953 г. ставший широко известным судебный процесс в связи с ошибочными действиями медиков оказал отрицательное влияние на саму методику спинальной анестезии. Albert Wooley и Cecil Roe были здоровыми людьми, когда в 1947 г. им провели спинальную анестезию с использованием совкаина в королевской больнице Честерфилда (Англия), в один и тот же день. У обоих развился стойкий болезненный спастический парапарез. Несмотря на то, что причина пареза так и не была точно установлена, вывод гласил, что повреждения были нанесены вследствие загрязнения обезболивающего раствора фенолом, в который помещались ампулы с совкаином с целью их стерилизации. После случая с Вулли и Ро последовали и другие сообщения о параличах, возникавших после спинальной анестезии. Но в 1954 г. в одном широко известном медицинском журнале были опубликованы обнадеживающие результаты исследования 10098 спинальных анестезий, при проведении которых наблюдался лишь 71 случай малых нейропатий, в основном не связанных непосредственно с самой блокадой. Отношение к спинальной анестезии как к безопасному методу обезболивания, при условии безупречного соблюдения правильной техники его проведения, было восстановлено.

Постпункционная головная боль доставляла беспокойство не только первым пациентам, но и врачам, проводившим пункцию твердой мозговой оболочки. В течение нескольких лет вопрос о точной причине возникновения головной боли после спинальной анестезии оставался открытым. В 1924 г. Лабат предложил удалять часть спинномозговой жидкости для лечения постпункционной головной боли. Однако, Leroy D. Vandam (1914-2004) и Robert Dripps (1911-1974) провели основательное исследование и подтвердили первоначальное предположение Бира о том, что главной причиной головной боли после спинальной анестезии является утечка спинномозговой жидкости через дефект в твердой мозговой оболочке.

Использование спинальных игл небольшого диаметра снизило частоту возникновения постпункционной головной боли после спинномозговой анестезии. Однако, случайные проколы твердой мозговой оболочки иглами большого диаметра могут иногда возникать при постановке эпидуральных катетеров. В 1960 г. James B. Gormley предложил новый метод лечения постпункционной головной боли путем использования сгустка крови из эпидурального пространства. Впоследствии этот метод был описан Anthony J. DiGiovanni и Burdett S. Dunbar в 1970 г. Сообщалось, что пломбировка кровяным сгустком успешно применялась в большом числе случаев и выдержала испытание временем как действенный метод лечения постпункционной головной боли после проведения спинальной анестезии

Первые попытки в истории проведения эпидуральной анестезии путем введения игл на более высоких уровнях оказались неудачными. В 1913 г. B. Heile опубликовал результаты большого исследования эпидурального пространства, однако главная мысль его последнего сообщения на эту тему ограничивалась лишь лечением неврологических заболеваний путем инъекций лекарств в эпидуральное пространство. Уникальный доступ, предложенный им, заключался в том, что вхождение в эпидуральное пространство должно производиться через межпозвоночные отверстия (этот метод был недавно возрожден). Необходимость доступа в эпидуральное пространство на более высоких уровнях осознавал и Тюфье, однако он не смог разработать надежные методы пункции и введения препаратов в эпидуральное пространство на поясничном и грудном уровнях.

В 1921 г. испанский военный хирург Fidel Pagés (1886-1923) разработал метод эпидурального введения новокаина на всех уровнях спинного мозга и мозгового ствола. Этот метод заключался в использовании тупой иглы и ощущении момента преодоления иглой желтой связки. Его сообщение о проведенных 43 эпидуральных анестезиях на поясничном и грудном уровне стало фундаментальным материалом, появившемся в виде статьи, которая осталась незамеченной, потому что она была опубликована в одном малоизвестном медицинском журнале. Вскоре после своего сообщения об эпидуральной анестезии Пагез погиб в автомобильной катастрофе, и никто в то время так и не успел обучиться применению его метода.

В 1931 г. Achille Mario Dogliotti (1897-1966) посвятил свою работу эпидуральному введению местного анестетика. По всей видимости, он не знал о существовании работы Пагеза. Долиотти провел большое исследование по распространению обезболивающего раствора после его введения в эпидуральное и паравертебральное пространство. Его работа привела также к появлению одного из ценнейших приемов современной практики анестезиологии. Этим важным нововведением стал способ обнаружения эпидурального пространства. В написанном им учебнике 1939 г. говорится о том, что для этого можно использовать постоянное давление на поршень шприца, который заполнен физиологическим раствором, во время продвижения иглы через связочное пространство. В отличие от методов Корнинга и Пагеза, способ, предложенный Долиотти, проще воспроиводится и легко осваивается. Долиотти также изучал степень распространения и продолжительность обезболивания при введении анестетика на разных уровнях спинного мозга. Горячим сторонником применения метода эпидуральной анестезии стал A. Gutierrez из Аргентины, который собрал ценные сведения на основе большого количества успешно проведенных эпидуральных анестезий. Он также предложил метод «подвешенной капли», который до сих пор используется анестезиологами для обнаружения эпидурального пространства.

Причиной, по которой применение методов нейроаксиальной блокады было существенно ограничено, являлась короткая продолжительность действия новокаина. Бир проводил эксперименты с добавлением каучука и латекса в раствор анестетика, ставя перед собой цель увеличить длительность действия блокады. Но его идеи не были поддержаны из-за возникновения осложнений или отсутствия ожидаемого результата. Для разрешения подобных трудностей William T. Lemmon (1896-1974) использовал гибкую серебряную иглу 17 калибра, которая через отверстие в операционном столе присоединялась к резиновой трубке со шприцем. Таким образом, введение анестетика можно было производить через определенное количество времени и поддерживать спинальную блокаду в течение нескольких часов. Для обеспечения продленной спинальной анестезии Edward B. Tuohy (1908-1959) пользовался мочеточниковым катетером, продетым через большую спинальную иглу Хьюбера с особым кончиком. Игла Эдварда Туохи, являющаяся лишь немного измененной иглой Хьюбера, использовалась им для введения катетера в субарахноидальное пространство. В 1947 г. Manuel Martinez Curbelo из Гаваны (Куба), воспользовался иглой Туохи и тонким мочеточниковым катетером для проведения продленной поясничной эпидуральной анестезии. Он сделал сообщение о 59 случаях успешного проведения анестезии. При этом у одного из пациентов катетер оставался на месте в течение 4 дней после операции, через который с временными интервалами ему вводили местный анестетик.

Применение каудальной анестезии вновь оказалось очень популярным после сообщения W.B. Edwards и Robert A. Hingson (1918-1996)205, сделанного в 1942 г., в котором они показали, что обезболивание схваток и родов может достигаться путем введения дикаина в область «конского хвоста» спинного мозга через гибкую иглу, находящуюся в крестцовом канале. Их сообщение получило широкую известность, после чего в течение месяца метод был принят на вооружение в ряде больниц. Но несмотря на то, что каудальная эпидуральная анестезия использовалась в акушерстве долгие годы, стало очевидным, что поясничный доступ в эпидуральное пространство является более приемлемым, и, в конце концов, применение поясничного доступа вытеснило применение доступа в область «конского хвоста» спинного мозга.

Применение опиоидов спинальным методом стало быстро распространяться после первого доклада Вэнга. Samii со своими коллегами подтвердили, что селективная опиоидная спинальная аналгезия может быть достигнута и у человека. Коузинс и его сотрудники заметили, что субарахноидальное введение в грудном отделе морфина в дозе 1–2 мг купирует боль при раке груди или легкого более чем на 24 ч. В 1979 г. Behar с сотрудниками сделали сообщение о методе лечения с использованием опиодов, введенных в эпидуральное пространство. Взрыв интереса к нейроаксиальному введению опиоидов после этих работ оказался сродни тому энтузиазму, который наблюдался после первого сообщения о кокаиновой спинальной анестезии. Применение эпидуральных катетеров для длительного послеоперационного обезболивания привело к созданию отделений лечения острой боли. Особое внимание уделялось концентрации и скорости введения препаратов, что давало пациентам возможность поправляться без боли и двигаться уже на следующий день после проведения операций, в том числе больших операций на грудной клетке, брюшной полости и ортопедических операций.