Ишемический инсульт возникает в результате тромботической или эмболической блокады мозговых артерий, что приводит к ограничению кровотока в пораженной мозговой ткани с последующим истощением энергии. Это вызывает ряд сложных патофизиологических событий, включая нарушение ионного гомеостаза, накопление синаптического и экстрасинаптического глутамата, нарушение функции ионных каналов, повреждение мембран и ДНК, воспаление и так далее, в конечном итоге приводящих к ишемическому повреждению головного мозга и гибели нейронов.

Во время внутримозгового кровоизлияния происходит накопление крови в паренхиме головного мозга, что приводит к повреждению анатомических структур и повышению местного давления. Первичное повреждение мозговой ткани происходит в течение нескольких минут или часов и является главным образом результатом механического воздействия на ткани, связанного с масс-эффектом. Вторичное повреждение может быть реализовано через множество патологических механизмов. К ним относятся цитотоксичность крови, гиперметаболизм, эксайтотоксичность, окислительный стресс и воспаление.

Нейропротекторный эффект ксенона

Нейропротекторный эффект ксенона при этих состояниях может иметь хорошие перспективы, поскольку согласно современным представлениям, при всех видах ишемического или геморрагического инсульта либо субарахноидального кровоизлияния в конечном итоге наблюдаются общие патогенетические механизмы гибели нейронов.

В модели ишемического инсульта in vivo путем введения аутологичного сгустка крови внутрипросветным методом с последующей ингаляцией ксенона во время ишемии и в постишемическом периоде показаны отчетливые нейропротективные свойства ксенона.

Кроме того, in vitro выявлено, что ксенон может изменять каталитическую эффективность тканевого активатора плазминогена (tPA). В этом исследовании установлено, что ксенон является ингибитором tPA; ксенон, который был использован во время ишемии, дозозависимо ингибирует tPA-индуцированный тромболизис и последующее уменьшение ишемического повреждения головного мозга; ингаляция ксенона после ишемии фактически подавляет ишемическое повреждение головного мозга и tPA-индуцированные кровоизлияния в мозг, а также разрушение гемато-энцефалического барьера. Взятые вместе, эти данные показывают, что ксенон не следует вводить до или в процессе терапии tPA; ксенон, возможно, может быть использован для лечения острого ишемического инсульта, если он применяется после tPA-индуцированной реперфузии.

Воздействие ксеноном после транзиторной ишемии у крыс приводит к уменьшению объема инфаркта мозга в зависимости от концентрации, времени экспозиции и улучшению неврологической функции через 7 суток после ишемического события. Хотя ксенон не улучшал неврологическую оценку через 28 суток после ишемии, однако его сочетание с легкой гипотермией улучшает неврологический исход, а сочетание его ингаляции с гипотермией улучшает исход при внутримозговом кровоизлиянии.

В последнее время появились интересные экспериментальные работы по изучению защитных свойств ксенона при субарахноидальном кровоизлиянии. Особый интерес вызывают данные в исследовании M. Veldeman et al. (2017), полученные на моделях субарахноидального кровоизлияния у крыс. У животных, получавших 50 об.% ксенона в течение 1 часа после субарахноидального кровоизлияния, отмечалось менее выраженное повреждение нейронов ипсилатеральных областей гиппокампа (область CA3) и зубчатой извилины по сравнению с контрольной группой. У животных, получавших ксенон, наблюдалось меньшее количество клеток микроглии, что свидетельствует об иммуномодулирующем эффекте, создаваемом ксеноном.

В работе Y.F. Miao et al. (2018) на модели САК у грызунов проведено интересное исследование по доставке ксенона в очаг повреждения ксенон-содержащими эхогенными липосомами (Xe-ELIP) посредством контролируемого ультразвуком высвобождения. Препарат вводили внутривенно в сочетании с ультразвуковым воздействием на общую сонную артерию, чтобы вызвать высвобождение ксенона из циркулирующих Xe-ELIP. В исследовании показано уменьшение апоптотической гибели нейронов и объема кровотечения. Авторы отмечают улучшение неврологической оцен- ки, уменьшение выраженности моторной дисфункции и снижение летальности в группе, получавшей лечение Xe-ELIP в сравнении с контрольной.

В исследовании Гребенчикова О.А. (2024) было показано, что ингаляция ксенона в концентрации 0,25 МАК при экспозиции 60 мин после моделирования открытой ЧМТ у крыс значимо уменьшает объем поражения головного мозга на 14-е сут посттравматического периода. Данная концентрация уменьшает неврологический дефицит на 7- и 14-е сутки. Увеличение концентрации ксенона в газовой смеси до 0,5 МАК не усиливает его нейропротекторные свойства на головной мозг крыс.

Можно предположить, что в клинической практике нейропротективный эффект ксенона при ЧМТ будет полезен в субанестетических концентрациях (0,25–0,5 МАК). Это позволит не только избежать критических инцидентов в отделениях реанимации, в частности угнетения сознания у пациентов с исходно тяжелой церебральной недостаточностью, но и добиться положительного эффекта при минимальных финансовых затратах, учитывая стоимость ксенона.

Остановка сердца и последующая легочно-сердечная реанимация представляют собой классический пример ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга с последующим развитием каскада реакций эксайтотоксичности, апоптоза и нейровоспаления.

Ранее проведенное исследование показало, что рецепторы N-метил-D-аспартата экспрессируются в миелине олигодендроцитов белого вещества и активируются во время ишемии, а ксенон является антагонистом N-метил-D-аспартатного рецептора и конкурентным ингибитором на сайте коактивации глицина этого рецептора. Объем белого вещества составляет 50% от общего объема мозга у людей и очень уязвим даже для кратковременной ишемии.

Использование ксенона в сочетании с гипотермией показало свою эффективность в модели остановки сердца на свиньях. В исследовании после 10-минутной остановки сердца и 6 минут сердечно-легочной реанимации животным выполняли гипотермию до 33°С и ингаляцию 70% ксенона в течение одного часа. Животные основной и контрольной групп показали значительно меньшее количество некротических поражений в коре головного мозга, хвостатого ядра, путамена и секторах гиппокампа CA1 и CA3/4. Однако только сочетание легкой терапевтической гипотермии и ингаляции ксенона привело к уменьшению астроглиоза в секторе СА1, микроглиоза и периваскулярного воспаления в путамене. Кроме того, только животные с легкой терапевтической гипотермией, получавшие ксенон, с течением времени демонстрировали значительно улучшенные показатели неврологического дефицита.

В исследовании, проведенном R. Laitio et al. (2016), впервые было изучено использование ксенона в сочетании с гипотермией в клинических условиях. У пациентов, перенесших остановку сердца вне больницы, ингаляция ксенона в концентрации 40 об.% в течение 24 часов, которая сочеталась с гипотермией по сравнению с группой, у которой была использована только гипотермия, приводила к меньшему повреждению белого вещества, что измерялось фракционной анизотропией диффузно взвешенной магнитно-резонансной томографии.

Это исследование не было достаточно мощным (110 пациентов), чтобы обнаружить разницу в функциональных конечных точках; 6-месячная летальность составила 27% в группе ксенона и гипотермии и 35% в группе гипотермии — но эта разница в летальности не достигла статистической значимости. Авторы отмечают, что степень повреждения белого вещества головного мозга была самым сильным предиктором 6-месячной летальности. Полученные результаты позволили инициировать большое многоцентровое международное исследование, которое включит 1436 пациентов после внегоспитальной кардиальной остановки сердца (Xenon for Neuroprotection During Post-Cardiac Arrest Syndrome in Comatose Survivors of an Out of Hospital Cardiac Arrest) для оценки эффективности и безопасности 24-часовой ингаляции ксенона в целях снижения летальности и улучшения функционального исхода у пациентов после успешных реанимационных мероприятий, но находящихся в коматозном состоянии.

В недавнем исследовании Кариты Холлмен и соавт. (Нейропротекторный эффект ксенона на структурные изменения серого вещества головного мозга после внебольничной остановки сердца, 2024) было показано, что применение ксенона после остановки сердца сохраняет серое вещество головного мозга лучше, по сравнению с контрольной группой пациентов.