Выбор препарата для фармакологической седации

Существует группа препаратов, прямым назначением которой является проведение седации. В то же время, побочный седативный эффект показан и для некоторых медикаментов, используемых по иным показаниям.

Бензодиазепины

Механизм действия бензодиазепинов основан на взаимодействии с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге. Препараты обладают седативным, амнестическим, снотворным и противосудорожным эффектами, но не имеют обезболивающего действия. При этом мидазолам обладает более выраженным эффектом, чем диазепам. Отмечается повышенная чувствительность к бензодиазепинам у пожилых [19]. Бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания, а также вызывать артериальную гипотензию, особенно в сочетании с опиоидами [20].

NB!
• При длительном применении развивается толерантность к препаратам данной фармакологической группы. Уже через 1 – 3 дня возникает необходимость в увеличении дозы бензодиазепинов для достижения необходимого эффекта.
• При прерывании инфузии возможно возникновение синдрома отмены.

Все бензодиазепины метаболизируются в печени, поэтому их выведение замедлено у пациентов с печеночной недостаточностью, ожирением и у пожилых [21 — 23]. При почечной недостаточности могут накапливаться активные метаболиты мидазолама и диазепама [23].
В таблице суммированы те медицинские стратегии, использование которых может провоцировать развитие делирия, а, следовательно, вызвать необходимость в проведении седации, или изменении в стратегии проведения седации.

Медицинские стратегии и препараты, провоцирующие развитие делирия

Пропофол

Коротко действующий гипнотик. Препарат обладает седативным, снотворным, противорвотным и противосудорожным действием, но лишен обезболивающего эффекта; вызывает ретроградную амнезию [24]. Применение пропофола может быть рекомендовано для пациентов, которым требуется частое пробуждение для неврологической оценки или при ежедневном прерывании седации [25]. При длительном применении пропофола может произойти насыщение периферических тканей, что приведет к более длительному действию и более медленному выходу из седации [26]. Так же, как и бензодиазепины, пропофол вызывает угнетение дыхания и гипотензию, особенно у пациентов с уже имеющейся дыхательной недостаточностью или гемодинамической нестабильностью. Эти эффекты потенцируются одновременным назначением других седативных средств или опиоидов.
К побочным эффектам пропофола относятся гипертриглицеридемия, острый панкреатит и клонические подергивания [27 — 31]. Пропофол может, также, вызывать аллергические реакции у пациентов с аллергией на яичный лецитин и соевое масло (так как растворен в 10% эмульсии липидов, содержащей эти вещества).
NB!
• При превышении дозы в 4 мг/кг/час и длительности инфузии препарата более 48 часов, возможно развитие синдрома длительной инфузии пропофола (propofol infusion syndrome (PRIS)). Частота развития данного состояния не превышает 1% [31]. Симптомы синдрома длительной инфузии пропофола напоминают симптомы «синдрома длительного сдавления»: рабдомиолиз, метаболический ацидоз с повышением уровня лактата, увеличение активности креатинкиназы и содержания миоглобина, гипертриглицеридемию, гипотензию с повышением потребности в сосудосуживающих препаратах и возникновение аритмии [32, 33]. Смертность от инфузионного синдрома высокая (до 33%) и возможна даже после прекращения инфузии препарата [25]. Разная картина, отсутствие специфических симптомов и небольшая частота инфузионного синдрома осложняет выявление этого потенциально угрожающего жизни состояния. Крайне важно раннее распознавание и отмена пропофола при подозрении на инфузионный синдром.
• Рекомендуется переход на другой препарат, если для поддержания седации требуется инфузия пропофола в дозе более 3 мг/кг/час.
• Резкая отмена после инфузии продолжительностью более 7 дней может вызвать синдром отмены.

Рекомендации в рамках доказательной медицины о выборе препарата для седации

Дексмедетомидин

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2 — адренорецепторов. Препарат обладает седативным, и симпатолитическим эффектами, но без противосудорожного действия, Легкий обезболивающий эффект снижает потребность в опиоидах. Есть основания полагать, что дексмедетомидин обладает уверенным противовоспалительным и органопротеторным эффектом. Седация при назначении данного препарата имеет определенные особенности: пациенты не спят или легко просыпаются, способны к кооперации с персоналом, а признаки угнетения дыхания выражены минимально. Состояние, возникающее под воздействием дексдора близко к естественному сну [34], ЭЭГ-картина характерна для второй стадии физиологического сна [4]. Дексмедетомидин легко проникает через гематоэнцефалический барьер.
Препарат может применяться для седации неинтубированных пациентов со спонтанной вентиляцией и у больных, которым проводят неинвазивную масочную вентиляцию легких. После прекращения введения, дексмедетомидин не оказывает каких-либо остаточных влияний на систему дыхания. При использовании дексмедетомидина могут возникать гипотензия и брадикардия, но они обычно проходят самостоятельно, без дополнительного лечения. При седации дексмедетомидином возникает также побочный эффект в виде расслабления мышц ротоглотки [4].
В России, в соответствие с действующей инструкцией “дексмедетомидин (дексдор) показан для седации у взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина которой не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по Ричмондской шкале ажитации-седации (RASS)”.
Препарат противопоказан при:
— гиперчувствительности к компонентам препарата;
— атриовентрикулярной блокаде II – III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);
— неконтролируемой артериальной гипотензии;
— острой цереброваскулярной патологии;
— у детей до 18 лет.
Рекомендуется начальная доза 0,7 мкг/кг/час с возможностью последующей коррекции. Диапазон рекомендованных доз от 0,2 мкг/кг/час до 1,4 мкг/кг/час. Седация наступает в течение 5-10 минут, пик наблюдается через 1 час после начала в/в инфузии дексмедетомидина, длительность действия препарата после окончания инфузии составляет 30 минут. Для ослабленных пациентов скорость инфузии может быть снижена. При этом не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальной дозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство. Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, так как при этом повышается частота нежелательных явлений. До наступления клинического эффекта дексмедетомидина допускается введение пропофола или мидазолама. В ряде исследований показана безопасность применения дексдора на протяжении 28 дней и в дозе до 2 мкг/кг/час [35-38].
NB!
 У взрослых пациентов ОИТ, получающих инфузии дексмедетомидина более 7 дней, возможно развитие симптомов абстиненции, чаще всего, тошноты, рвоты и возбуждения, в течение 24-48 ч после прекращения введения дексмедетомидина [39].
 В самом крупном на данный момент перспективном исследовании влияния седации дексмедетомидином и мидазоламом на пациентов ПИТ «SEDCOM» частота абстиненции после отмены дексмедетомидина составила 4,9%, а после отмены мидазолама — 8,2 % (p = 0.25) [40].
 По-видимому, дексдор сегодня является лучшим препаратом для легкой седации в ПИТ.
В таблице 9 в обобщенном виде представлена клиническая фармакология часто используемых седативных препаратов.

Клиническая фармакология седативных средств

Опиоиды

Фармакокинетика и фармаколинамика опиоидов прекрасно известна анестезиологам. С целью проведения седоаналгзии в ОРИТ могут использоваться морфин и фентанил (таблица 10), препараты, обладающие как обезболивающим, так и седативным действием.

 Опиоидные препараты для анальгоседации

ДАЛЕЕ ингаляционная седация