Даларгин: перспективы клинических исследований

Даларгин — первый стабильный энзимоустойчивый синтетический аналог лей-энкефалина (тирозил-Д-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгенина диацетат), который был создан профессором Титовым М.И. в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР в 1984 году.
К настоящему времени установлено, что Даларгин обладает следующими эффектами:

снижает моторику желудка и кишечника
угнетает активность ферментов поджелудочной железы
улучшает микроциркуляцию и обладает антигипоксическими свойствами
вызывает продолжительную аналгезию при эпидуральном введении
способен потенцировать эффекты седации и аналгезии при применении с опиатами
оказывает иммуномодулирующее действие
способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени
обладает антистрессорным эффектом

Клинические исследования органопротекторных свойств

Даларгин содержит ключевую последовательность аминокислот всех опиойдов, эффекты которых реализуются во взаимодействии с периферическими μ- и δ-ОР практически в равной степени. Так, согласно данным В. Н. Полонского и соавт. Даларгин проникает в головной мозг только при системном введении в дозе более 0,5 мг/кг.

Данные об антиноцицептивном, антистрессорном и антигипоксическом действии послужили предпосылками для использования Даларгина во время хирургических операций (Слепушкин В.Д, 1985; Винокурова О.В., 1995; Кассир Н.Н. 2006). Способность Даларгина влиять на нормализацию гемодинамики за счет улучшения сократительной способности миокарда и снижения общего периферического сопротивления описаны в ряде исследований (Лисаченко Г.В. 1992; Маслов Л.Н. 2005).
Фармакологические эффекты Даларгина на μ- и δ-ОР послужили теоретической основой использования гексапептида в качестве средства анестезиологической защиты сначала в эксперименте, а затем и в клинике. Дальнейшие исследования показали малую эффективность препарата в качестве основного анальгетика, однако, достаточно неожиданно у Даларгина были выявлены органопротекторные свойства, что позволило сформулировать концепцию об интраоперационной органопротекции (1991 г., Лихванцев В.В. диссертация доктора медицинских наук «Интраоперационная органопротекция как необходимый компонент сбалансированной анестезии»).

Благоприятное действие на систему кровообращения большого и малого круга, улучшение транскапиллярного обмена жидкости в легких, снижение давления «заклинивания» явились основанием для применения препарата при операциях на легких и сердце, в том числе с использованием АИК. Кардиопротекторное действие Даларгина обусловило его применение в комплексе анестезиологической защиты у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Антистрессорный эффект нормализации гемодинамических параметров в условиях массивной кровопотери, ослабления эффектов катехоламинов и положительное влияние Даларгина на показатели углеводного, липидного и водно-электролитного обмена использовались при обширных операциях на органах брюшной полости.

В 1992 году было показано, что применение Даларгина в дозе 100 мкг/кг у белых крыс более, чем в 2 раза снижает количество отечной жидкости в легких при экспериментальных моделях отека. Эти результаты убедительно доказали защитное действие Даларгина на структуры аэрогематического барьера, одним из основных компонентов которого является эндотелий легочных капилляров (Казенов В.В.). В клинической части исследования у 52 пациентов с пороком митрального клапана, оперированных в условиях искусственного кровообращения, было убедительно показано, что применение Даларгина в дозе 50 мкг/кг/час в периоперационном периоде на 30% снижает внесосудистый объем жидкости в легких.

Пульмонопротекторные свойства Даларгина, позволяют существенно улучшить вентиляционно-перфузионные соотношения в раннем постперфузионном периоде. Гепатопротекторные свойства Даларгина, в основе которых лежит угнетение дистресс-индуцированных процессов перекисного окисления липидов в печени и предполагаемые кардиопротекторные свойства Даларгина позволили сформулировать концепцию о наличии у препарата свойств универсального цитопротектора.

В этой связи представляются важными недавние опубликованные результаты о нефропротекторных свойствах Даларгина, на модели тепловой ишемии-реперфузии единственной почки. А полученные ранее, убедительные данные о нефропротекторных свойствах Даларгина в экспериментальной модели гентамициновой нефротоксичности, только подтверждают гипотезу о свойствах препарата, как цитопротектора.

Представляют значительный интерес и недавние данные о защитных свойствах Даларгина на эндотелий в зкспериментальной модели. Даларгин дозозависимо предотвращает гибель эндотелиоцитов, вызванную воздействием сыворотки септических больных, in vitro. Cинтетический аналог лей-энкефалина может предотвращать развитие эндотелиальной дисфункции в модели сепсиса in vitro.

Недавняя серия экспериментов показала, что Даларгин снижает уровень активации нейтрофилов, оказывая противовоспалительный эффект как на интактные клетки, так и на предварительно активированные компонентами бактерий нейтрофилы. Возможно, второе (предотвращение эндотелиальной дисфункции) является следствием первого (ингибирование Даларгином процесса активации нейтрофилов). Однако это только первый шаг в процессе познания механизмов противовоспалительного действия Даларгина.

Изучено влияние Даларгина на различные системы организма, происходящие под действием критических состояний (Закусов В.В. 1984; Золоев Г.К. 1988; Разгонов Ф.И. 1999). Проведены исследования во время операций различной локализации, травматичности и продолжительности (Лихванцев В.В. 1992; Смирнова В.И. 1993; Селезнев М.Н. 1995; Михеткина С.И., Корита В.Р. 1998; Малышев Ю.Л. 2002).

Даларгин может использоваться как дополнительное средство защиты от хирургического стресса (Шлозников Б.М. 1990; Кузнецов А.Ю. 1991). Даларгин был рекомендован для включения в комплексную терапию послеоперационной полиорганной недостаточности (Лихванцев В.В.).

В 2017 году были опубликованы клинические результаты применения Даларгина при лечении ишемической болезни сердца (Донцов А.В.2017). Терапия даларгином приводила к снижению уровней инсулина, кортизола, ФНО-а, ИЛ-6 и триглицеридов на 22,4%, 23,9%, 55%, 56,3%, и 27,2% соответственно, что указывает на снижение уровня провоспалительных цитокинов, снижение инсулиновой резистентности и улучшение липидного обмена.

Применение Даларгина при инъекционном введении в дозе 2 мг/сутки было эффективно в снижении воспаления у взрослых пациентов с внебольничной пневмонией, а также при инфузионном введении со скоростью 40 мкг/кг/час новорожденным с острым респираторным дистресс-синдромом. Это приводило к сокращению сроков нормализации механических и газообменных функций легких, а также длительности респираторной поддержки.

Применение даларгина при новой коронавирусной инфекции COVID-19

В 2019 году Федеральное медико-биологическое агентство разработало схему лечения тяжелых коронавирусных пневмоний, сопровождающихся дыхательной недостаточностью, на основе применения агониста дельта-опиоидных рецепторов — синтетического гексапептида Даларгина.

Наибольшая тяжесть течения новой коронавирусной инфекции связана с развитием пневмонии, осложнённой возникновением системной воспалительной реакции (так называемого «цитокинового шторма») и острого респираторного дистресс-синдрома (тотального альвеолита, интерстициального отёка легких). При комплексной интенсивной терапии полиорганной недостаточности Даларгин существенно снижал тяжесть респираторного дистресс-синдрома.

Для разработки схемы лечения тяжелых коронавирусных пневмоний в Научном центре биомедицинских технологий ФМБА России была создана модель фатального острого респираторного дистресс-синдрома на животных (директор — профессор В.Н. Каркищенко). Через 72 часа эксперимента все 100% животных погибали от развития тяжелого интерстициального отёка легких и альвеолита.

Введение Даларгина позволяло в 3,9 раза снизить выброс провоспалительных цитокинов (профилактика «цитокинового шторма») и существенно повышало выживаемость животных с острым респираторным дистресс-синдромом. Выживали при разных схемах введения препарата от 70 до 100% животных.

«С учётом хорошей переносимости и безопасности препарата Даларгин, доказанных в регистрационных исследованиях, Федеральное медико-биологическое агентство начинает проведение клинических исследований Даларгина при тяжелых коронавирусных пневмониях, сопровождающихся дыхательной недостаточностью с риском развития острого респираторного дистресс-синдрома».

Высокодостоверное влияние препарата, препятствующее развитию острого респираторного дистресс-синдрома в эксперименте и позволяющее выжить животным с интерстициальным отеком легких, даёт надежду на его эффективность при самых тяжелых формах новой коронавирусной инфекции у людей, — отметила руководитель ФМБА России Вероника Скворцова.

Проспективное рандомизированное открытое исследование Даларгина

Результаты, полученные в предыдущих исследованиях о противовоспалительных свойствах Даларгина на выделенных нейтрофилах и выраженные его свойства, как эндотелиопротектора, а также результаты исследований, которые показали значимое снижение инфекционных осложнений у пациентов в хирургического профиля позволили Институту общей реаниматологии имени В.А. Неговского ФНКЦ РР инициировать сравнительное исследование защитных свойств Даларгина и его влияние на инфекционные осложнения у пациентов с тяжелой сочетанной травмой (проспективное рандомизированное открытое исследование). В настоящее время оно проводится на двух клинических базах: Первая Градская больница им. Н.И. Пирогова и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Даларгин: перспективы клинических исследований

Клинические исследования органопротекторных свойств

Применение даларгина при новой коронавирусной инфекции COVID-19

Проспективное рандомизированное открытое исследование Даларгина

Научные материалы

Рекомендуемая литература