Электрофизиологические исследования сообщают о влиянии ксенона не только на NMDA-рецепторы, но и на другие мишени. В клетках гиппокампа крыс ксенон снижал амплитуду входящих токов, генерируемых NMDA-, AMPA- и каинатными рецепторами. При этом ксенон не оказывал влияния на токи, генерируемые ГАМК- рецепторами, однако при экспозиции нейронов в среде ксенона отмечалось снижение частоты спонтанных тормозных постсинаптических потенциалов при сохранении их амплитуды и кинетики затухания. В исследованиях на ооцитах гладкой шпорцевой лягушки ксенон проявил ингибирующее действие по отношению к α4β2 и α4β4 никотиновым ацетилхолиновым рецепторам и, напротив, потенцировал α1-глициновый рецептор и ГАМКА-рецептор. Авторы рассуждают о механизмах анальгетического действия ксенона, однако ингибирующее воздействие ксенона на α4β2 Н-холинорецепторы противоречит их роли в ноцицепции. В статье выдвигается предположение, что анальгетический эффект ксенона, по всей видимости, опосредован воздействием на NMDA-рецепторы. Помимо этого, показано, что ксенон способен оказывать влияние на внутриклеточную концентрацию кальция. Для ряда газовых анестетиков (ксенон, закись азота, изофлуран и галотан) показано ингибирующее влияние на Ca2+— АТФазу плазматической мембраны. Такой эффект газовых анестетиков может приводить к значительным альтерациям в гомеостазе внутриклеточного кальция, увеличивая кальциевую нагрузку и потенциально влияя на секрецию нейротрансмиттеров. Однако существуют и противоположные данные: ксенон способен подавлять долговременную потенциацию в нейронах гиппокампа мыши и данный эффект, напротив, опосредован снижением внутриклеточной концентрации кальция за счет блокады кальциевого тока через каналы NMDA-рецепторов. Среди прочих механизмов действия ксенона отмечена его способность активировать некоторые из двупоровых калиевых каналов – TREK-1, TASK-3, а также АТФ-чувствительные калиевые каналы. Активацию TREK-1 связывают с нейропротекторными эффектами ксенона – подавлением глутаматной эксайтотоксичности.
Органопротекторные эффекты ксенона
В ряду других проявлений нейропротекторного действия ксенон способен увеличивать выживаемость нейронов в срезах гиппокампа мышей в модели кислородно-глюкозной депривации. При этом при повышении концентрации глицина в среде защитные свойства ксенона исчезают. В модели травмы мозга in vivo ксенон привел к увеличению выживаемости нейронов и снижению воспаления в нервной ткани, что стало причиной улучшения пространственной памяти у животных. Ксенон частично, но устойчиво обеспечивал защиту кортикальных нейронов и септальных холинергических нейронов крыс в модели болезни Альцгеймера, вызванной воздействием L-транс- пирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты (PDC) на культуру клеток. PDC является синтетическим аналогом глутамата и оказывает легкий эксайтотоксический стресс. Также было продемонстрировано, что ксенон способен оказывать нейропротекторное действие комплементарно с мемантином или кетамином, совместно усиливая подавление избыточной активности NMDA-рецепторов.
В рамках исследований прочих положительных эффектов ксенона в субанестетических концентрациях было выявлено его антиконвульсантное действие как в моделях на животных, так и в терапии младенцев с энцефалопатией. Ингаляции ксенонсодержащими смесями (30% Xe) способны снижать проявления абстинентного синдрома при моделировании морфиновой зависимости у мышей и алкогольной зависимости у крыс.
Ксенон способен снижать размер зоны инфаркта сердца у крыс после ишемии-реперфузии. Данный эффект опосредован транслокацией и фосфорилированием протеинкиназы C-эпсилон, а также активацией митоген-активируемой протеинкиназы p38 под действием ксенона. Согласно клиническим данным, ксенон способен уменьшать повреждение миокарда у пациентов, перенесших внебольничную остановку сердца. Ингаляции газовой смесью с концентрацией ксенона 40% снижали содержание в крови тропонина-Т, который является маркером повреждения миокарда. Кроме того, ксенон улучшил систолическую функцию левого желудочка, увеличив фракцию выброса.
Также показано ренопротекторное действие ксенона в условиях кислородной депривации культуры эпителиальных клеток проксимального канальца. В данной модели ксенон увеличил выживаемость клеток за счет увеличения экспрессии протеинкиназы B, а также фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α), что обуславливает протекцию в условиях ишемического повреждения тканей. Известно, что HIF-1α способен увеличивать уровень эритропоэтина в крови, связываясь с энхансером его гена и активируя его транскрипцию. Посредством этого механизма ксенон способен вызывать повышение концентрации эритропоэтина в плазме, а также увеличение общего объема крови испытуемых. Из-за наличия данного эффекта ксенон внесен всемирной антидопинговой организацией в список препаратов, запрещенных для использования в профессиональном спорте.
Применение ксенона при психоэмоциональных расстройствах
Ингибиторное влияние на импульсацию клеток мозга может быть использовано в терапии психоэмоциональных расстройств, связанных с избыточной активностью нейронов головного мозга. В частности, ингаляции ксеноном применяются в клинике в качестве средства терапии панических атак, оказывая анксиолитический эффект и купируя симптомы сопутствующих депрессивных эпизодов. Данные эффекты также подтверждаются и в исследованиях на лабораторных животных с использованием модели депрессии, вызванной инъекцией липополисахаридов. При моделировании посттравматического стрессорного расстройства у крыс ксенон ослаблял реконсолидацию памяти о негативном опыте контакта со стрессогенной средой.
В настоящее время ксенон применяется при лечении тревожных расстройств и панических атак. Благодаря своей ярко выраженной нейротропной активности и органопротекторным свойствам, ксенон является инертным газом с широким спектром потенциальных терапевтических применений. Особое значение имеет его потенциал как средства терапии множества психоэмоциональных нарушений, таких как тревожные расстройства, посттравматическое стрессорное расстройство и расстройства аутистического спектра.
Источник
Кабиольский И.А., Симоненко С.Д., Сарычева Н.Ю., Дубынин В.А. Терапевтические эффекты инертных газов // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2024. — Т. 110. — №10. — C. 1582-1601. doi: 10.31857/S0869813924100033
