Механизм общей анестезии: теория и практика | ANEST-REAN
×

Механизм общей анестезии

Механизм общей анестезии основан на медикаментозном влиянии препаратов на структуры головного и спинного мозга, ответственных за сознание, память и болевую чувствительность.
Общая анестезия — комплекс анестезиологических мероприятий, направленных на защиту пациента от хирургической агрессии.
Наркоз (синоним общей анестезии) — это обратимое состояния пациента, характеризующееся потерей сознания, отсутствием болевой чувствительности и памяти о происходящем событии (операции).
На практике механизм общей анестезии применяется только в анестезиологии.
На сегодняшний день есть доказательства, что эффект амнезии от общих анестетиков тесно связан с гиппокампом, седативный эффект с неокортексом и таламусом, а гипоталамус вовлечен в гипнотическое действие.

Реализация механизма общей анестезии:
1. ингибирование рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК): бензодиазепины, барбитураты, пропофол, ингаляционные анестетики
2. снижение возбуждения  N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов: кетамин, закись азота и ксенон.

К современным препаратам, способным вызвать все известные механизмы общей анестезии относятся севофлуран, десфлуран, изофлуран, пропофол, дексмедетомидин, мидазолам, фентанил и ремифентанил.

Теория общей анестезии

Ноцицепция —  распространение через сенсорную систему потенциально вредных стимулов, в то время как боль, это осознанное восприятие ноцицептивной информации.  Восходящие пути передают ноцицептивные стимулы от периферии к спинному мозгу, стволу мозга (продолговатому и среднему мозгу), таламусу и далее к сенсорной коре. Нисходящий компонент ноцицептивного пути в стволе мозга начинается в периакедуктальной серой зоне, расположенной в среднем мозге, и через вентральную часть продолговатого мозга проецируется в спинной мозг. Нисходящие пути активируются сразу после поступления ноцицептивных сигналов от восходящих путей и модулируют (повышают и понижают) ноцицептивную информацию.

Система возбуждения представляет собой совокупность ядер, расположенных в основном в стволе мозга, и восходящие нейронные сети обращённые таламусу и коре, которые отвечают за бодрствующую часть сознания. Инактивация этих ядер и путей вызывает бессознательное состояние, т.е. является одним из механизмов действия общей анестезии.

В восходящих и нисходящих путях существует множество различных нейротрансмиттеров и нейронных ретрансляторов, поэтому есть несколько мишеней, на которые могут воздействовать антиноцицептивные агенты, нарушая обработку ноцицептивной информации. Одновременное действие на несколько мишеней в ноцицептивной системе является ключевой концепцией, лежащей в основе стратегии мультимодальной общей анестезии.

Восходящие (А) и Нисходящие (В) ноцицептивные пути; PAG - периакедуктальный серый; NTS – ядро солитарного тракта; RVM - продолговатый мозг

Молекулярные мишени общих анестетиков

Ионные каналы представляются наиболее перспективными молекулярными мишенями для ингаляционных анестетиков. Медиатор-зависимые ионные каналы, в частности ГАМК подтип А, глициновые и рецепторы глутамата NMDA-типа, являются главными подходящими кандидатами благодаря их достаточно широкой экспрессии в ЦНС, основной физиологической роли в синаптической передаче возбуждения и торможения и чувствительности к клинически значимым концентрациям анестетиков.

Клетки мозга общаются друг с другом с помощью нейротрансмиттеров, которые реагируя на электрические сигналы, высвобождаются в синапсе. В зависимости от функций их классифицируют как возбуждающие или тормозные нейротрансмиттеры. Возбуждающие нейротрансмиттеры, например глутамат и ацетилхолин, вызывают деполяризацию. И наоборот, тормозные нейротрансмиттеры, такие как α-аминомасляная кислота и глицин, снижают постсинаптическую активность. Свободные нейротрансмиттеры связываются с рецепторами ионных каналов, чтобы контролировать поток ионов.

Контроль электрической активности клеток с помощью ионных каналов тесно связан с физиологическим действием анестетиков и различными поведенческими реакциями на них. Среди ионных каналов чувствительность к общим анестетикам проявляют ГАМК, глициновые, никотиновые, ацетилхолиновые и N-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы. Некоторые из ингаляционных анестетиков также действуют на калиевые каналы и каналы, связанные с напряжением (натриевые, кальциевые). Как правило, общие анестетики потенцируют активацию тормозных постсинаптических каналов или ингибируют активацию возбуждающих синаптических каналов.

Механизм действия пропофола и севофлурана

Внутривенный анестетик пропофол и ингаляционный анестетик севофлуран являются основными препаратами в практической анестезиологии. Эти средства не действуют непосредственно на ноцицептивные пути, а скорее снижают восприятие ноцицептивных стимулов, лишая пациента сознания. Основной мишенью этих анестетиков являются рецепторы γ-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК) на синапсах тормозных интернейронов в коре, таламусе, стволе мозга, стриатуме и спинном мозге. Помимо ГАМК-рецепторов, севофлуран блокирует калиевые каналы, циклические нуклеотидные каналы и NMDA-рецепторы.

Эффекты этих анестетиков на мозг видны на электроэнцефалограмме в виде характерных медленных дельта-колебаний и альфа-колебаний (8-12 Гц). Медленные дельта-колебания, представляют собой гиперполяризацию таламуса и коры головного мозга вследствие прямого торможения анестетиками пирамидных нейронов в коре и в ретикулярном ядре таламуса. Анестетики также вносят свой вклад в эти медленные дельта-колебания благодаря их действию на ГАМК-ергические синапсы от преоптической области гипоталамуса к основным центрам возбуждения в среднем мозге. Медленные колебания некогерентны по всей коре и связаны с сильно ограниченной по фазе пиковой активностью. Альфа-колебания когерентны в передней части головы и, скорее всего, представляют собой когерентную активность между таламусом и корой. Наличие ограниченной по фазе пиковой активности, поддерживаемой медленными колебаниями и когерентными альфа-колебаниями, скорее всего, поддерживает бессознательное состояние, нарушая связь нейронов внутри головного мозга.

механизм общей анестезии

возбуждение;  ингибирование.

ACh — ацетилхолин; DRG — дорсальные корешковые ганглии; Gal – галанин; GABA – ГАМК; LDT — латеродорсальная тегментальная область; mPRF — медиальная понтинная ретикулярная формация; LH – латеральный гипоталамус; NE — норэпинефрин; PAO – преоптическая область; PAF — периферическое афферентное волокно; PAG — периакедуктальный серый; PN — проекционный нейрон; PPT — педункулопонтинная тегментальная область; TMN – туберомаммиллярное ядро.

Механизм действия опиойдов

Опиойды, основной класс препаратов, используемых в качестве антиноцицептивных средств, воздействующие на многочисленные классы опиойдных рецепторов в периакедуктальном сером веществе, спинном мозге, миндалевидном теле, продолговатом мозге и коре головного мозга. Связывание с опиойдными рецепторами нарушает передачу информации в ноцицептивных цепях путем снижения проводимости кальциевых каналов и открытия калиевых каналов. Активация опиоидных рецепторов оказывает два основных эффекта на передачу ноцицептивной информации: блокирует афферентные ноцицептивные входы в спинной мозг и усиливает нисходящее торможение ноцицептивных входов, начиная с уровня периакедуктального серого вещества. Таким образом, эти два эффекта опиойдов уменьшают обработку ноцицептивной информации.

Педункулопонтинный тегментум — это область ствола мозга, которая является основным источником возбуждающих холинергических импульсов передающихся на таламус и кору. Множественные антиноцицептивные эффекты являются одним из механизмов, с помощью которых опиойды снижают возбуждение. Опиойды также снижают возбуждение благодаря своему ингибирующему действию на холинергические цепи ствола мозга на уровне латерального дорсального тегментального ядра, педункулопонтинного тегментального ядра, средней понтинной ретикулярной формации и таламуса.

возбуждение;  ингибирование;  и торможение.

ACh — ацетилхолин; DRG — дорсальные корешковые ганглии; Glu — глутамат; LDT — латеродорсальная тегментальная область; mPRF — медиальная понтинная ретикулярная формация; NE — норадреналин; PAF — периферическое афферентное волокно; PAG — периакедуктальный серый; PN — проекционный нейрон; PPT — педункулопонтинная тегментальная область; RVM — продолговатый мозг.

Механизм действия кетамина

Основной антиноцицептивный эффект кетамина обусловлен его воздействием на глутаматные рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), расположенные на периферических афферентных ноцицептивных нейронах в дорсальном роге спинного мозга. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе. Блокирование ноцицептивных входов в этом месте препятствует поступлению этих сигналов в спинной мозг. Действие кетамина на NMDA-рецепторы в коре головного мозга и других частях системы возбуждения способствует как его антиноцицептивному эффекту, так и способности снижать возбуждение. В малых дозах кетамин преимущественно связывается с NMDA-рецепторами на γ-аминомасляной кислоте-ергических (ГАМК-ергических) тормозных интернейронах, что приводит к общему растормаживанию пирамидных нейронов и диффузной возбуждающей активности коры головного мозга. Эта активность характеризуется гамма-колебаниями (25–30 Гц) на электроэнцефалограмме и измененным состоянием возбуждения, которое обычно включает галлюцинации. В больших дозах кетамин также блокирует NMDA-рецепторы на возбуждающих пирамидальных нейронах. Пирамидные нейроны с NMDA-рецепторами можно найти во многих местах мозга и центральной нервной системы. Однако ключевыми мишенями для изменения возбуждения являются глутаматергические проекции от парабрахиального ядра и от медиальной понтинной ретикулярной формации в стволе мозга к таламусу и базальному отделу переднего мозга. Эти глутаматергические проекции являются очень мощными возбуждающими путями. При более высоких дозах кетамина инактивация этих возбуждающих путей приводит к глубокому бессознательному состоянию, что отражается на электроэнцефалограмме в виде глубоких медленных дельта-осцилляций (0,1-4 Гц), чередующихся с гамма-осцилляциями.

Магний, четвертый по распространенности катион в организме, играет важнейшую роль в многочисленных физиологических процессах. В акушерской анестезиологии магний используется как антигипертензивное средство для лечения преэклампсии. Некоторые из этих терапевтических эффектов опосредованны блокадой кальциевых каналов. Кроме того, магний блокирует NMDA-рецепторы. Благодаря его ингибирующему действию на глутаматергические синапсы, инфузия магния может использоваться в качестве вспомогательного средства для снижения дозы антиноцицептивных препаратов, вводимых в рамках мультимодальной схемы общей анестезии. Важно помнить, что высокие дозы магния могут привести к снижению атриовентрикулярной проводимости, блокаде сердца и, возможно, остановке сердца.

возбуждение;  ингибирование;  и торможение.

DRG — дорсальные корешковые ганглии; Glu — глутамат; GABA – ГАМК; mPRF — медиальная понтинная ретикулярная формация; PAF — периферическое афферентное волокно; PN — проекционный нейрон; PPT — педункулопонтинная тегментальная область; PB  – парабрахиальное ядро.

Механизм действия дексмедетомидина

Дексмедетомидин (дексдор) широко применяется в анестезиологии-реаниматологии, подробнее здесь.

Дексмедетомидин — агонист α-2-адренергических рецепторов, как и клонидин, оказывает антиноцицептивное действие в двух основных точках. Он усиливает нисходящее торможение ноцицептивной передачи, активируя тормозные интернейроны. Дексмедетомидин также оказывает ключевой антиноцицептивный эффект, снижая возбуждение. В этом отношении дексмедетомидин действует пресинаптически, снижая высвобождение норадреналина из нейронов locus coeruleus, проецирующихся на базальные отделы переднего мозга, интраламинарное ядро таламуса, преоптическую область гипоталамуса и диффузно в кору головного мозга. Снижение высвобождения норадреналина в преоптической области гипоталамуса дезингибирует ГАМК-ергические тормозные проекции к основным возбуждающим ядрам в среднем мозге. Под действием дексмедетомидина на электроэнцефалограмме регистрируются веретенообразные (периодические 9–15 Гц) колебания и медленные дельта-колебания при низких и средних дозах.

Таким образом, антиноцицепция, вызванная дексмедетомидином происходит в основном за счет усиления тормозной активности нисходящих ноцицептивных путей. Седация и потеря сознания, вызванные дексмедетомидином, происходят через растормаживание преоптической области гипоталамуса и снижение норадренергической сигнализации в таламусе и коре головного мозга.

возбуждение;  ингибирование;  и торможение.

ACh — ацетилхолин; DA — дофамин; DR — дорсальный корешок; DRG — дорсальный корешковый ганглий; GABAA — рецептор γ-аминомасляной кислоты подтипа A; Gal — галанин; His — гистамин; ILN — интраламинарное ядро таламуса; LC — локус коерулеус; LDT — латеродорсальная тегментальная область; NE — норадреналин; PAF — периферическое афферентное волокно; PN — проекционный нейрон; POA — преоптическая область; PPT — педункулопонтинная тегментальная область; RVM — ростральный вентральный продолговатый мозг; TMN — туберомаммиллярное ядро; vPAG — вентральный периакедуктальный серый.

Действие анестетиков на ГАМК-рецепторы

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, англ. gamma aminobutyric acid, GABA) – основной тормозной нейротрансмиттер в мозге человека. Торможение в основном опосредуется ГАМК-рецепторами, которые представляют собой хлорид-проницаемые ионные каналы с лигандным захватом. Активация ГАМК-рецепторов обычно приводит к притоку хлорида, гиперполяризации клеточной мембраны и снижению возбудимости нейронов.

ГАМК-рецептор представляет собой гетеропентамерный комплекс, состоящий из субъединиц: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, ψ, π, ρ1-3.

Высвобождение ГАМК в синаптическую щель активирует ГАМК-рецепторы в постсинаптической мембране. Это приводит к возникновению тормозных постсинаптических токов (inhibitory postsynaptic currents, IPSC). Общие анестетики усиливают действие нейромедиатора ГАМК на ГАМК-рецепторы. Они потенцируют тормозные постсинаптические токи, генерируемые синаптическими ГАМК-рецепторами. При более высоких концентрациях анестетики напрямую активируют ГАМК-рецепторы без участия ГАМК.
Низкие концентрации пропофола и изофлурана усиливают тонические токи через ГАМК-рецепторы в гиппокампе. Хотя соотношение субъединиц ГАМК-рецепторов, имеющих α5, невелико, они распределены в экстрасинапсах гиппокампа в относительно высоком соотношении.
Как действует общая анестезия на практике

Как действует наркоз? Сбалансированная общая анестезия — наиболее распространенная стратегия в анестезиологии, которая подразумевает применение комбинации различных анестезиологических препаратов. На практике, данный подход позволяет увеличить вероятность желаемых эффектов и снизить побочное действие. Текущее понимание сбалансированной общей анестезии опирается на следующие механизмы: гипнотическое действие осуществляется пропофолом во время вводной анестезии, основной этап поддержания анестезии — ингаляционной низкопоточной анестезией севофлураном (low flow), анальгезия — фентанилом, миорелаксация, например, нимбексом (подробнее здесь).

Существуют и альтернативные варианты, например, ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном или тотальная внутривенная анестезия с ИВЛ. При этом, не стоит забывать про опиойды и миорелаксанты, которые, как правило, вводятся болюсно, дробно.

Литература

Литература

1. Brown EN, Lydic R, Schiff ND. General anesthesia, sleep, and coma. N Engl J Med. 2010;363:2638–2650.

2. Lundy JS. Balanced anesthesia. Minn Med. 1926;9:399–404.

3. Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, Shafer SL. Is synergy the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg. 2008;107:494–506.

4. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, Lamantia A, White LE. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, Lamantia A, White LE. Pain. In: Neuroscience. 2012:5th ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates, Inc; 209–228.

5. Lake APJ. Balanced anaesthesia 2005: avoiding the transition from acute to chronic pain. South Afr J Anaesth Analg. 2005;11:14–18.

6. McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al.; American Pain Society. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain. 2003;4:231–256.

7. Volkow ND, Collins FS. The role of science in the opioid crisis. N Engl J Med. 2017;377:1798.

8. Brown EN, Purdon PL, Van Dort CJ. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annu Rev Neurosci. 2011;34:601–628.

9. Dunn LK, Durieux ME. Perioperative use of intravenous lidocaine. Anesthesiology. 2017;126:729–737.

10. Mulier J. Opioid free general anesthesia: a paradigm shift? Rev Esp Anestesiol Reanim. 2017;64:427–430.

11. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol. 2002;66:355–474.

12. Rabiner EA, Beaver J, Makwana A. Pharmacological differentiation of opioid receptor antagonists by molecular and functional imaging of target occupancy and food reward-related brain activation in humans. Mol Psychiatry. 2011;16:826–835.

13. Burn DJ, Rinne JO, Quinn NP, Lees AJ, Marsden CD, Brooks DJ. Striatal opioid receptor binding in Parkinson’s disease, striatonigral degeneration and Steele-Richardson-Olszewski syndrome, A [11C]diprenorphine PET study. Brain. 1995;118(pt 4):951–958.

14. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem. 2004;73:953–990.

15. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N Engl J Med. 1995;332:1685–1690.

16. Fukuda K. Opioids. 2009.7th ed. New York, NY: Churchill Livingstone.

17. Veinante P, Yalcin I, Barrot M. The amygdala between sensation and affect: a role in pain. J Mol Psychiatry. 2013;1:9.

18. Becerra L, Harter K, Gonzalez RG, Borsook D. Functional magnetic resonance imaging measures of the effects of morphine on central nervous system circuitry in opioid-naive healthy volunteers. Anesth Analg. 2006;103:208–216.

19. Lydic R, Baghdoyan HA. Sleep, anesthesiology, and the neurobiology of arousal state control. Anesthesiology. 2005;103:1268–1295.

20. Mortazavi S, Thompson J, Baghdoyan HA, Lydic R. Fentanyl and morphine, but not remifentanil, inhibit acetylcholine release in pontine regions modulating arousal. Anesthesiology. 1999;90:1070–1077.

21. Griffioen KJ, Venkatesan P, Huang ZG. Fentanyl inhibits GABAergic neurotransmission to cardiac vagal neurons in the nucleus ambiguus. Brain Res. 2004;1007:109–115.

22. Sinner B, Graf BM. Ketamine. Handb Exp Pharmacol. 2008:313–333.

23. Olney JW, Newcomer JW, Farber NB. NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia. J Psychiatr Res. 1999;33:523–533.

24. Seamans J. Losing inhibition with ketamine. Nat Chem Biol. 2008;4:91–93.

25. Purdon PL, Sampson A, Pavone KJ, Brown EN. Clinical electroencephalography for anesthesiologists: part I: background and basic signatures. Anesthesiology. 2015;123:937–960.

26. Boon JA, Milsom WK. NMDA receptor-mediated processes in the parabrachial/Kölliker fuse complex influence respiratory responses directly and indirectly via changes in cortical activation state. Respir Physiol Neurobiol. 2008;162:63–72.

27. Fuller PM, Fuller P, Sherman D, Pedersen NP, Saper CB, Lu J. Reassessment of the structural basis of the ascending arousal system. J Comp Neurol. 2011;519:933–956.

28. Fulwiler CE, Saper CB. Subnuclear organization of the efferent connections of the parabrachial nucleus in the rat. Brain Research. 1984;319:229–259.

29. Akeju O, Song AH, Hamilos AE. Electroencephalogram signatures of ketamine anesthesia-induced unconsciousness. Clin Neurophysiol. 2016;127:2414–2422.

30. Do SH. Magnesium: a versatile drug for anesthesiologists. Korean J Anesthesiol. 2013;65:4–8.

31. Pairu J, Triveni GS, Manohar A. The study of serum calcium and serum magnesium in pregnancy induced hypertension and normal pregnancy. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2015;4:30–34.

32. Gourgoulianis KI, Chatziparasidis G, Chatziefthimiou A, Molyvdas PA. Magnesium as a relaxing factor of airway smooth muscles. J Aerosol Med. 2001;14:301–307.

33. Ruppersberg JP, Kitzing E, Schoepfer R. The mechanism of magnesium block of NMDA receptors. Semin Neurosci. 1994;6:87–96.

34. Seyhan TO, Tugrul M, Sungur MO. Effects of three different dose regimens of magnesium on propofol requirements, haemodynamic variables and postoperative pain relief in gynaecological surgery. Br J Anaesth. 2006;96:247–252.

35. Andrieu G, Roth B, Ousmane L. The efficacy of intrathecal morphine with or without clonidine for postoperative analgesia after radical prostatectomy. Anesth Analg. 2009;108:1954–1957.

36. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature. 2005;437:1257–1263.

37. Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB. Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat. J Neurosci. 1998;18:4705–4721.

38. Akeju O, Kim SE, Vazquez R. Spatiotemporal dynamics of dexmedetomidine-induced electroencephalogram oscillations. PLoS One. 2016;11:e0163431.

39. Akeju O, Pavone KJ, Westover MB. A comparison of propofol- and dexmedetomidine-induced electroencephalogram dynamics using spectral and coherence analysis. Anesthesiology. 2014;121:978–989.

40. Bautmans I, Njemini R, De Backer J, De Waele E, Mets T. Surgery-induced inflammation in relation to age, muscle endurance, and self-perceived fatigue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65:266–273.

41. Arias J, Aller M-A, Arias J-I. Surgical Inflammation. 2013.Madrid, Spain: Bentham Science Publishers.

42. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:986–1000.

43. Ajmone-Cat MA, Bernardo A, Greco A, Minghetti L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and brain inflammation: effects on microglial functions. Pharmaceuticals (Basel). 2010;3:1949–1965.

44. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol. 1971;231:232–235.

45. Berde C, Strichartz GR. Miller R, Eriksson L, Fleisher L, Wiener-Kronish J, Cohen N, Young W. Local Anesthetics. In: Miller’s Anesthesia. 2015:8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 1028–1053.

46. Wang GK, Strichartz GR. State-dependent inhibition of sodium channels by local anesthetics: a 40-year evolution. Biochem (Mosc) Suppl Ser A Membr Cell Biol. 2012;6:120–127.

47. Hollmann MW, Herroeder S, Kurz KS. Time-dependent inhibition of G protein-coupled receptor signaling by local anesthetics. Anesthesiology. 2004;100:852–860.

48. Miralda I, Uriarte SM, McLeish KR. Multiple phenotypic changes define neutrophil priming. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:217.

49. Hollmann MW, McIntire WE, Garrison JC, Durieux ME. Inhibition of mammalian Gq protein function by local anesthetics. Anesthesiology. 2002;97:1451–1457.

50. Wagman IH, De Jong RH, Prince DA. Effects of lidocaine on the central nervous system. Anesthesiology. 1967;28:155–172.

51. Muth-Selbach U, Hermanns H, Stegmann JU. Antinociceptive effects of systemic lidocaine: involvement of the spinal glycinergic system. Eur J Pharmacol. 2009;613:68–73.

52. Cummins TR, Sheets PL, Waxman SG. The roles of sodium channels in nociception: implications for mechanisms of pain. Pain. 2007;131:243–257.

53. Bowery NG, Hudson AL, Price GW. GABAA and GABAB receptor site distribution in the rat central nervous system. Neuroscience. 1987;20:365–383.

54. Hemmings HC Jr, Akabas MH, Goldstein PA, Trudell JR, Orser BA, Harrison NL. Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:503–510.

55. Franks NP. General anaesthesia: from molecular targets to neuronal pathways of sleep and arousal. Nat Rev Neurosci. 2008;9:370–386.

56. Purdon PL, Pierce ET, Mukamel EA, et al. Electroencephalogram signatures of loss and recovery of consciousness from propofol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:E1142–E1151.

57. Lewis LD, Weiner VS, Mukamel EA, et al. Rapid fragmentation of neuronal networks at the onset of propofol-induced unconsciousness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:E3377–E3386.

58. Ching S, Cimenser A, Purdon PL, Brown EN, Kopell NJ. Thalamocortical model for a propofol-induced alpha-rhythm associated with loss of consciousness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:22665–22670.

59. Flores FJ, Hartnack KE, Fath AB, et al. Thalamocortical synchronization during induction and emergence from propofol-induced unconsciousness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E6660–E6668.

60. Dolosys GmbH. The Dolosys Paintracker. 2017. Available at: http://www.dolosys.de/Products-EN.htm. Accessed June 29, 2017.

61. ANI (Analgesia Nociception Index). Available at: https://www.mdoloris.com/en/technologies/ani-analgesia-nociception-index/. Accessed August 19, 2018.

62. Storm H. Med-Storm. 2016.PainMonitor™:Oslo, Norway.

63. Huiku M, Kamppari L, Viertio-Oja H. Surgical Plethysmographic Index (SPI) in Anesthesia Practice. 2014.Helsinki, Finland: General Electric Healthcare.

64. Brown EN, Solt K, Purdon PL, Akeju O. Miller R, Eriksson L, Fleisher L, Wiener-Kronish J, Cohen N, Young W. Monitoring brain state during general anesthesia and sedation. In: Miller’s Anesthesia. 2015:8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 1524–1540.

65. Clarke R, Derry S, Moore RA. Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014:CD004309.

66. Ljungqvist O, Scott M, Fearon KC. Enhanced recovery after surgery: a review. JAMA Surg. 2017;152:292–298.

67. Kumar K, Kirksey MA, Duong S, Wu CL. A review of opioid-sparing modalities in perioperative pain management: methods to decrease opioid use postoperatively. Anesth Analg. 2017;125:1749–1760.

© 2015–2024 Все права защищены