КСЕНОН В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ

Ксенон (лат. Xenon, химический символ Xe) — благородный инертный газ без цвета, вкуса и запаха. В анестезиологии, как препарат для общей анестезии, применяется крайне редко, несмотря на рекомендации порядка 919н.

За исключением радона, ксенон является самым редким газом, присутствующим в атмосферном воздухе с концентрацией не более 0,086 ppm. К примеру, воздух в квартире площадью 50 м³ содержит всего 4 мл ксенона.

Ксенон был открыт Уильямом Рамзаем в 1868 году (William Ramsay). В 1946 году российский учёный Лазарев Н.В. доказал анестетические свойства ксенона в эксперименте.

В 1951 г. Каллен C. и Гросс E. (США) провели первый в мире наркоз ксеноном при операции орхэктомии. В 1962 году проф. Смольников В.П. провёл первый наркоз ксеноном в СССР при эксплоративной лапаротомии. Разрешение на применение ксенона в России в качестве общего анестетика было получено в 2000 году, в то время как в Западной Европе его использование было разрешено для общей анестезии у пациентов ASA I–II только в 2005 году. Всё это конечно стимулировало экспериментальные работы, которые выявили нейропротективные свойства препарата. В 2013 году ксенон внесен в стандарт оснащения отделений анестезиологии-реанимации.

В России зарегистрированы 3 препарата на основе ксенона:

КсенОкс (50% кислород+50% ксенон) — анальгетическое средство
КсеМед (ксенон) — средство для ингаляционной анестезии
Медксенон (ксенон) — средство для ингаляционной анестезии

Применение терапевтических ингаляций ксенон-кислородной смеси при лечении болевого синдрома является современным подходом, подробнее здесь

Показания к применению ксенона в медицине

Неврология — купирование острого и хронического болевого синдрома различной этиологии, включая фантомные боли
Психиатрия — коррекция эмоциональных, поведенческих и психосоматических стрессорных расстройств
Наркология — купирование абстинентного синдрома
Онкология — лечение болевого синдрома
Стоматология — купирование дентофобии
Анестезиология — проведение анестезии

Механизм действия ксенона

Широко используемые в настоящее время анестетики действуют двумя основными способами, ингибируя рецепторы гамма-аминомасляной кислоты, сокращённо ГАМК (бензодиазепины, барбитураты, пропофол, ингаляционные анестетики) и снижая возбуждение N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов (кетамин, закись азота и ксенон).

Считается, что ксенон ингибирует NMDA-рецепторы, конкурируя с глицином в месте его связывания. Блокирование NMDA-рецепторов предотвращает приток Ca²⁺ и Na⁺, вызывая анестетическое действие. Ксенон также активирует каналы TREK-1, TASK-3 и KATP, что приводит к оттоку K⁺, вызывая нейропротекторный эффект.

Ксенон способен активировать сигнальный путь PI3K-Akt-mTOP. Это увеличивает эффективность действия HIF-1α, фактора транскрипции, повышая выживание клеток и ингибируя апоптоз. HIF-1α ингибирует транслокацию группы box-1 (HMGB-1), связанную с повреждением клеток, которая регулирует транслокацию NF-kB и последующий апоптоз. Кроме того, HIF-1α активирует Bcl-2, т.е. антиапоптотический белок.

Ксенон, как общий анестетик: за и против

ЗА

По сравнению с другими анестетиками, такими как севофлуран или десфлуран, ксенон имеет более низкий коэффициент распределения кровь/газ, равный 0,115. Это объясняет более короткую вводную анестезию и короткое пробуждение. Кроме того, ксеноновая анестезия связана с более быстрым восстановлением когнитивных функций. В отличие от ингаляционных анестетиков, у ксенона нет положительной корреляции между продолжительностью анестезии и временем пробуждения. Возможно, самое большое преимущество анестезии ксеноном, это стабильность сердечно-сосудистой системы. Ксеноновая анестезия связана с минимальным изменением сократимости миокарда по сравнению с ингаляционными анестетиками.

Злокачественная гипертермия является редким, но часто летальным осложнением, связанным с применением галогенсодержащих ингаляционных анестетиков, а также суксаметония или сукцинилхолина. Считается, что ксенон не является триггером злокачественной гипертермии.

Анестезия ксеноном характеризуется стабильностью системного сосудистого сопротивления и ударного объёма сердца. В результате равновесия сердечного выброса и сосудистого сопротивления, анестезия ксеноном связана со значительно меньшей гипотензией и, следовательно, снижением интраоперационной потребности в вазопрессорах и кардиотониках. Благодаря интраоперационной стабильности гемодинамики и быстрому послеоперационному восстановлению, ксенон можно было бы считать идеальным анестетиком.

ПРОТИВ

При использовании ксенона в качестве моноанестезии, его анальгетический и гипнотический эффект достигается только в смеси с 30-37% кислородом, так как его минимальное значение альвеолярной концентрации (МАК) у человека составляет от 63 до 71 об.%. Анальгетическая эффективность ксенона сопоставима с эквивалентной концентрацией МАК закиси азота, а также севофлурана, которые значительно дешевле. Стоит отметить, что высокий МАК ксенона ограничивает долю вдыхаемого кислорода (FiO₂), тем самым создавая узкую грань между гипоксией и неадекватной анестезией. Поэтому анальгетические свойства ксенона вряд ли будут определять его клиническое применение в анестезиологии.

В метаанализ 2016 г. было включено семь исследований, которые сравнивали ксенон и севофлуран: пациенты, после анестезии ксеноном быстрее открывали глаза, ориентировались в пространстве и времени, чем те, кто перенёс анестезию севофлураном (экстубация трахеи была позже по времени). Другое исследование, сравнивающее ксенон с пропофолом показало, что скорость восстановления после ксеноновой анестезии была аналогична той, которая наблюдалась в группе пропофола, и никаких различий между группами не было обнаружено, в том числе и по гемодинамической стабильности.

Послеоперационная тошнота и рвота оценивалась в шести исследованиях, сравнивающих ксенон с другими ингаляционными анестетиками и пропофолом. Частота данного синдрома была выше при ксеноновой анестезии (34,4%), чем при ингаляционной анестезии и тотальной внутривенной анестезии с ИВЛ (19,9%).

При анестезии ксеноном, есть опасения, что биспектральный индекс (BIS) не может быть использован для надежной оценки глубины наркоза. Действительно, есть исследование, говорящее о заметных несоответствиях между оценкой BIS и клиническим состоянием больного во время пробуждения: четыре пациента из 11 (37%) уже проснулись, в то время как BIS был все еще ниже 50. Авторы предположили, что поскольку значение BIS представляет собой средние данные предыдущих 60 с, то временной интервал был слишком велик, чтобы успеть за изменениями нейронной активности во время выхода из анестезии на основе ксенона.

В заключение, хотелось бы сказать, что ксенон является дорогостоящим препаратом, поэтому требует проведение анестезии по закрытому контуру.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы

1. Маркс Т, Шмидт М, Ширмер У, Рейнельт Х. Анестезия ксеноном. J R Soc Med 2000;93:5137. PubMedhttps ://doi.org/10.1177/014107680009301005

2. Cullen SC, Gross EG. Анестетические свойства ксенона у животных и людей. Наука 1951;113:580–2. PubMed https://doi.org/10.1126/science.113.2942.580

3. de Sousa SL, Dickinson R, Lieb WR, Franks NP. Контрастные влияния ингаляционных анестетиков изофлурана и ксенона. Анестезиология 2000;92:1055–66.PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-200004000-00024

4. Ямакура Т, Харрис РА. Влияние закиси азота и ксенона на ионные каналы. Сравнение с изофлураном и этанолом. Анестезиология 2000;93:1095–101. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-200010000-00034

5. Лю LT, Сюй И, Тан П. Механическое ингибирование ксеноном NMDA-рецепторов. MD.J Phys Chem B 2010;114:9010–6. PubMed https://doi.org/10.1021/jp101687j

6. Дикинсон Р., Петерсон Б. Б., Бэнкс П. Конкурентное ингибирование N-метил-D-аспартатного рецептора с помощью ксенона и изофлурана: данные молекулярного моделирования и электрофизиологии.Анестезиология 2007;107:756–67. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/01.anes.0000287061.77674.71

7. Харрис К., Армстронг СП., Кампос-Пирес Р., Киру Л., Фрэнкс Н.П., Дикинсон Р. Нейропротективный эффект ксенона при черепно-мозговой опосредуется ингибированием N-метил-D-аспартатного рецептора. Анестезиология 2013;119:1137–48.PubMedhttps ://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a2a265

8. Cullen SC, Eger EI, Cullen BF. Анальгетический эффект комбинации ксенона и галотана. Анестезиология 1969;31:305–9. PubMed https://doi.org/10.1097/000000542-1969100000-00003

9. Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y. Минимальная альвеолярная концентрация (MAK) ксенона и севофлурана у людей. Анестезиология 2001;94:611–4.PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-200104000-00014

10. Breuer T, Emontzpohl C, Coburn M. Ксенон вызывает провоспалительные эффекты и подавляет противовоспалительную реакцию по сравнению с севофлураном у пациентов, перенесших операцию на сердце. Crit Care 2015;19:365. PubMed https://doi.org/10.1186/s13054-015-1082-7

11. Fahlenkamp AV, Coburn M, Rossaint R, Stoppe C, Haase H. Сравнение влияния ксеноновой и севофлурановой анестезии на функцию лейкоцитов у хирургических пациентов: рандомизированное исследование. Br J Anaesth2014;112:272–80. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aet330

12. Goto T, Suwa K, Uezono S, Ichinose F, Uchiyama M, Morita S. Коэффициент распределения кровь/газ ксенона может быть ниже общепризнанного. Br J Anaesth 1998;80:255–6.PubMedhttps ://doi.org/10.1093/bja/80.2.255

13. Наката И, Гото Т, Морита С. Сравнение ингаляционной индукции ксеноном и севофлураном. Acta Anesthesiol Scand 1997;41:1157–61. PubMed https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1997.tb04858.x

14. Hou B, Li F, Ou S, Yang L, Zhou S. Сравнение параметров восстановления после анестезии ксеноном и другими ингаляционными анестетиками: систематический обзор и метаанализ. J Clin Anesth 2016;29:65–74. PubMedhttps ://doi.org/10.1016/j.jclinane.2015.10.018

15. Law L.C., Lo E.A., Gan T.J. Ксеноновая анестезия: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Anesth Analg 2016;122:678–97. PubMed https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000000914

16. Bronco A, Ingelmo PM, Aprigliano M, Turella M, Sahillioğlu E, Bucciero M и др. Ксеноновая анестезия обеспечивает лучшее раннее когнитивное восстановление, чем анестезия севофлураном. Eur J Anesthesiol2010;27:912–6. PubMed https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32833b652d

17. Goto T, Saito H, Nakata Y, Uezono S, Ichinose F, Morita S. Длительность пробуждения после анестезии ксеноном не зависит от продолжительности анестезии. Br J Anaesth 1997;79:595–9.PubMedhttps ://doi.org/10.1093/bja/79.5.595

18. Wappler F, Rossaint R, Baumert J, Scholz J, Tonner PH, van Aken H и др. ; Многоцентровая исследовательская группа по исследованию ксенона. Многоцентровое рандомизированное сравнение влияния ксенона и изофлурана на функцию левого желудочка у пациентов, перенесших плановую операцию. Анестезиология 2007;106:463–71. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-20070703000-000010

19. Luttropp HH, Romner B, Perhag L, Eskilsson J, Fredriksen S, Werner O. Производительность левого желудочка и церебральная гемодинамика во время ксеноновой анестезии. Исследование транспищеводной эхокардиографии и транскраниальной допплерографии. Анестезия 1993;48:1045–9. PubMedhttps ://doi.org/10.1111/j.1365-2044.1993.tb07522.x

20. Neukirchen M, Hipp J, Schaefer MS, Brandenburger T, Bauer I, Winterhalter M и др. Стабильность сердечно-сосудистой системы во время анестезии ксеноном. Br J Anaesth 2012;109:887–96. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aes303

21. Schaefer W, Meyer PT, Rossaint R, Baumert JH, Coburn M, Fries M и др. Миокардиальный кровоток во время общей анестезии ксеноном у людей: исследование позитронно-эмиссионной томографии.Анестезиология 2011;114:1373–9. PubMed https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182137d9c

22. Al Tmimi L, Van Hemelrijck J, Van de Velde M, Sergeant P, Meyns B, Missant C и др. Ксеноновая анестезия у пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии: перспективное рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Br J Anaesth 2015;115:550–9. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aev303

23. Froeba G, Georgieff M, Linder EM, Föhr KJ, Weigt HU, Holsträter TF и др. Интраназальное применение ксенона: описание фармакокинетики у экспериментальных животных и повышенной толерантности к боли в рамках плацебо-контролируемого экспериментального исследования на людях. Br J Anaesth 2010;104:351–8. PubMedhttps ://doi.org/10.1093/bja/aep395

24. Holsträter TF, Georgieff M, Föhr KJ, Klingler W, Uhl ME, Walker T и др. Интраназальное применение ксенона снижает послеоперационную боль и потребность в опиоидах у пациентов, перенесших абдоминальную операцию: рандомизированное контролируемое исследование.Анестезиология 2011;115:398–407. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318225cee5

25. Froeba G, Marx T, Pazhur J, Baur C, Baeder S, Calzia E и др. Ксенон не вызывает злокачественной гипертермии у свиней. Анестезиология 1999;91:1047–52.PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-199910000-00025

26. Baur CP, Klingler W, Jurkat-Rott K, Froeba G, Schoch E, Marx T и др. Ксенон не вызывает контрактуру. Br J Anaesth 2000;85:712–6.PubMedhttps ://doi.org/10.1093/bja/85.5.712

27. Carlomagno M, Esposito C, Marra A, Vargas M, Corcione A. Ксеноновая анестезия у пациента с восприимчивостью к злокачественной гипертермии: отчет о случае. Eur J Anesthesiol 2016;33:147–50.PubMedhttps ://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000302

28. Чжао Х, Луо И, Чжоу З, Лю Дж, Тралау-Стюарт С, Джордж Эй Джей и др. Раннее лечение ксеноном защищает от ишемии, связанной с хронической нефропатией аллотрансплантата у крыс. Kidney Int 2014;85:112–23. PubMed https://doi.org/10.1038/ki.2013.334

29. Чжао Х, Хуан Х, Ологунде Р, Ллойд Д.Г., Уоттс Х., Визкайчипи МП и др. Ксеноновая терапия защищает от повреждения легких после трансплантации у крыс. Анестезиология 2015;122:1312–26. PubMed https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000664

30. Чжао Х, Ёсида А, Сяо В, Ологунде Р, О’Деа КП, Таката М и др. Лечение ксеноном снижает раннее повреждение почечного аллотрансплантата, связанное с длительной гипотермией у крыс. ФАСЕБ Дж 2013;27:4076–88. PubMed https://doi.org/10.1096/fj.13-232173

31. Чжао Х, Нин Дж, Сэвидж С, Кан Х, Лу К, Чжэн И и др. Новая стратегия сохранения почечных трансплантатов в условиях ex vivo: потенциал для расширения донорского пула.ФАСЕБ ДЖ 2013;27:4822–33. PubMedhttps ://doi.org/10.1096/fj.13-236810

32. Lavaur J, Lemaire M, Pype J, Le Nogue D, Hirsch EC, Michel PP. Ксенон-опосредованная нейропротекция в ответ на устойчивый эксайтотоксический стресс. Клеточник Death Discov 2016;2:16018. PubMedhttps ://doi.org/10.1038/cddiscovery.2016.18

33. Lavaur J, Le Nogue D, Lemaire M, Pype J, Farjot G, Hirsch EC и др. Ксенон обеспечивает защиту и трофическую стимуляцию дофаминовых нейронов среднего мозга. J Neurochem 2017;142:14–28. PubMedhttps ://doi.org/10.1111/jnc.14041

34. Vizcaychipi MP, Lloyd DG, Wan Y, Palazzo MG, Maze M, Ma D. Предварительная обработка ксеноном может предотвратить раннее снижение памяти после изофлурановой анестезии и хирургического вмешательства на мышах. PLoS One 2011;6:e26394.PubMedhttps ://doi.org/10.1371/journal.pone.0026394

35. Yang YW, Cheng WP, Lu JK, Dong XH, Wang CB, Zhang J и др. Сроки задержки посткондиционирования, вызванной ксеноном, для защиты от ишемии реперфузионной травмы у крыс. Br J Anaesth2014;113:168–76. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aet352

36. Laitio R, Hynninen M, Arola O, Virtanen S, Parkkola R, Saunavaara J и др. Влияние ксенона на повреждение белого вещества мозга после внебольничной остановки сердца: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2016;315:1120–8. PubMed https://doi.org/10.1001/jama.2016.1933

37. Cerejeira J, Batista P, Nogueira V, Vaz-Serra A, Mukaetova-Ladinska EB. Стрессовая реакция на операцию и послеоперационный делирий. J Geriatr Psychiatry Neurol 2013;26:185–94.PubMedhttps ://doi.org/10.1177/0891988713495449

38. Ван И, Сюй Дж, Ма Д, Цзэн И, Сибелли М, Лабиринт М. Послеоперационное нарушение когнитивной функции у крыс: возможная роль цитокино-опосредованного воспаления в гиппокампе. Анестезиология 2007;106:436–43. PubMed https://doi.org/10.1097/000000542-200703000-000007

39. Ramirez-Bermudez J, Ruiz-Chow A, Perez-Neri I, Soto-Hernandez JL, Flores-Hernandez R, Nente F и др. Гомованилинровая кислота в спинномозговой жидкости коррелирует с психотическими особенностями неврологических пациентов. Gen Hosp Psychiatry 2008;30:337–43.PubMedhttps ://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2008.01.007

40. Egberts A, Fekkes D, Wijnbeld EH, van der Ploeg MA, van Saase JL, Ziere G и др. Нарушение серотонинергической нейротрансмиссии и окислительного стресса у пожилых пациентов с делирием.Dement Geriatr Cogn Disord Extra 2015;5:450–8. PubMed https://doi.org/10.1159/000440696

41. Shu Y, Patel SM, Pac-Soo C, Fidalgo AR, Wan Y, Maze M и др. Предварительная обработка ксеноном ослабляет апоптоз в развивающемся мозге по сравнению с закисью азота и гипоксией. Анестезиология 2010;113:360–8. PubMed https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181d960d7

42. Al Tmimi L, Van de Velde M, Herijgers P, Meyns B, Meyfroidt G, Milisen K и др. Ксенон для профилактики послеоперационного делирия в кардиохирургии: протокол для рандомизированного контролируемого клинического исследования. Испытания 2015;16:449.PubMed https://doi.org/10.1186/s13063-015-0987-4

43. Цзя П, Тэн Дж, Зоу Дж, Фан И, Чжан Х, Босняк ЗДж и др. miR-21 способствует снижению повреждения ишемии иперфузии у мышей. Анестезиология 2013;119:621–30. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318298e5f1

44. Zhao H, Watts HR, Chong M, Huang H, Tralau-Stewart C, Maxwell PH и др. Ксеноновая терапия продлевает выживаемость крыс при трансплантации. Am J Transplant2013;13:2006–18. PubMed https://doi.org/10.1111/ajt.12293

45. Irani Y, Pype JL, Martin AR, Chong CF, Daniel L, Gaudart J и др. Насыщенные благородным газом (аргон и ксенон) у крыс на модели трансплантации почки. Нефрон Экстра 2011;1:272–82. PubMed https://doi.org/10.1159/000335197

46. Petersen-Felix S, Luginbühl M, Schnider TW, Curatolo M, Arendt-Nielsen L, Zbinden AM. Сравнение обезболивающего эффекта ксенона и закиси азота у людей. Br J Anaesth1998;81:742–7. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/81.5.742

47. Yang T, Zhuang L, Rei Fidalgo AM, Petrides E, Terrando N, Wu X и др. Ксенон и севофлуран обеспечивают анальгезию во время родов и защиту мозга крыс на модели гипоксии-ишемии. PLoS One2012;7:e37020. PubMed https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037020

48. Рейнельт Х, Маркс Т, Ширмер У, Лудервальд С, Топалидис П, Шмидт М. Диффузия ксенона и закиси азота. Анестезиология 2002;96:512–3. PubMedhttps ://doi.org/10.1097/000000542-200202000-00043

49. Goto T, Nakata Y, Morita S. Минимальная альвеолярная концентрация ксенона у пожилых людей зависит от пола. Анестезиология 2002;97:1129–32. PubMed https://doi.org/10.1097/000000542-200211000-00015

50. Liu X, Dingley J, Elstad M, Scull-Brown E, Steen PA, Thoresen M. Минимальная альвеолярная концентрация (MAК) для севофлурана и ксенона при нормотермии и переохлаждении у новорожденных свиней. Acta Anesthesiol Scand2013;57:646–53. PubMed https://doi.org/10.1111/aas.12055

51. Расмуссен Л.С., Шмель В., Якобссон Дж. Сравнение ксенона с пропофолом при эндопротезировании коленного сустава: рандомизированное исследование. Br J Anaesth 2006;97:154–9. PubMedhttps ://doi.org/10.1093/bja/ael141

52. Coburn M, Kunitz O, Baumert JH, Hecker K, Haaf S, Zühlsdorff A и др. Рандомизированное контролируемое исследование гемодинамического и восстановительного эффекта ксеноновой или пропофоловой анестезии. Br J Anaesth 2005;94:198–202. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aei023

53. Goto T, Nakata Y, Saito H, Ishiguro Y, Niimi Y, Suwa K и др. Биспектральный анализ электроэнцефалограммы не предсказывает реакцию на вербальную команду у пациентов, выходящих из ксеноновой анестезии. Br J Anaesth 2000;85:359–63. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/85.3.359

54. Stoppe C, Peters D, Fahlenkamp AV, Cremer J, Rex S, Schälte G и др. Монитор aepEX для измерения глубины анестезии у пациентов, перенесших сбалансированную анестезию ксеноном. Br J Anaesth2012;108:80–8. PubMed https://doi.org/10.1093/bja/aer393

55. Neice AE, Zornow MH. Ксеноновая анестезия для всех или только для избранных? Анестезия 2016;71:1267–72. PubMed https://doi.org/10.1111/anae.13569

56. Laitio RM, Långsjö JW, Aalto S, Kaisti KK, Salmi E, Maksimow A и др. Влияние ксеноновой анестезии на взаимосвязь между метаболизмом глюкозы в мозге и кровотоком у здоровых добровольцев: исследование позитронно-эмиссионной томографии. Anesth Analg 2009;108:593–600.PubMedhttps ://doi.org/10.1213/ane.0b013e31818ffc9d